I progressi diagnostici e terapeutici degli ultimi anni hanno portato a una maggiore consapevolezza dell’amiloidosi cardiaca da transtiretina (ATTR-CA). Tuttavia, rimangono ancora importanti interrogativi sulle sue correlazioni cliniche-patologiche e la sua storia naturale, insieme alle incertezze relative alle definizioni di gravità e stratificazione della patologia e di endpoint clinicamente significativi per le sperimentazioni di nuove terapie. Uno studio osservazionale retrospettivo pubblicato su Circulation ha descritto i cambiamenti nel fenotipo clinico di pazienti diagnosticati con ATTR-CA negli ultimi 20 anni, dal 2002 al 2021, che erano stati indirizzati a un centro specialistico nazionale.

Dei 2.995 pazienti segnalati con sospetta ATTR-CA, 1.967 hanno ricevuto una conferma della diagnosi. L’analisi per periodi di 5 anni ha rivelato un costante aumento dei rinvii al centro specialistico, con percentuali più elevate fra coloro che erano stati rinviati dopo scintigrafia ossea e risonanza magnetica cardiaca (2% vs 34% vs 51% vs 55%; P<0.001). Ciò è stato accompagnato da un maggior numero di diagnosi di ATTR-CA, prevalentemente nella forma ‘wild type’, che ora costituisce quella più comunemente diagnosticata (0% vs 54% vs 67% vs 66%; P<0.001). Nel corso del tempo, inoltre, una maggiore percentuale di pazienti con ATTR-CA ha ricevuto la diagnosi in una fase early-stage della malattia. La durata mediana dei sintomi prima della diagnosi, infatti, è passata da 36 mesi, tra il 2002 e il 2006, a 12 mesi, tra il 2017 e il 2021. Oltre a sintomi più lievi, un riconoscimento precoce della patologia è stato associato anche a parametri ecocardiografici strutturali e funzionali più favorevoli, inclusi un minore spessore del setto interventricolare (18.0±3.8 mm versus 17,2 ± 2,6 mm vs 16,9 ± 2,3 mm vs 16,6 ± 2,4 mm; P=0.01) e una maggiore frazione di eiezione ventricolare sinistra (46,0% ± 8,9% vs 46,8% ± 11,0% vs 47,8% ± 11,0% vs 49,5% ± 11,1%; P<0.001). Lo studio ha evidenziato anche una diminuzione progressiva della mortalità nel corso del periodo preso in esame (2007–2011 vs 2012–2016: hazard ratio 1,57 [95% CI, 1,31 – 1,89]; P<0.001; e 2012–2016 vs 2017–2021: hazard ratio, 1,89 [95% CI, 1,55 –2,30]; P<0.001), registrando che i pazienti con ATTR-CA ora sopravvivono più a lungo dopo la diagnosi. Secondo i ricercatori, i cambiamenti descritti nello studio dovrebbero essere presi in considerazione nella pratica clinica ma soprattutto nel disegno e sviluppo di trial clinici, visto che gli endpoint predeterminati sulla base delle precedenti sperimentazioni potrebbero non essere più appropriati per valutare l’efficacia di nuovi trattamenti.

Fonte:

Ioannou A, Patel R K, Razvi Y, et al. Impact of earlier diagnosis in cardiac ATTR amyloidosis over the course of 20 years; https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.122.060852

L’amiloidosi cardiaca da transtiretina nella forma wild type (ATTRwt) è una condizione associata alla sindrome del tunnel carpale, che spesso precede di diversi anni la diagnosi di ATTRwt. Uno studio pubblicato su ESC Heart Failure ha indagato la prevalenza di questa forma di amiloidosi cardiaca in una popolazione di pazienti con una storia recente di sindrome del tunnel carpale idiopatico, valutando la presenza di una o più ‘red flag’. Lo studio mirava anche a verificare se ipazienti identificati con ATTRwt mediante screening presentassero una malattia meno avanzata rispetto ai pazienti diagnosticati clinicamente con ATTRwt sintomatica, abbinati per sesso, età e precedente intervento chirurgico per sindrome del tunnel carpale. Visto che il rischio di sviluppare cardiomiopatia amiloidotica da TTR wild type (ATTR-CMwt) in pazienti operati per sindrome del tunnel carpale aumenta in maniera significativa dopo la sesta decade, allo screening sono stati invitati soggetti con un’età uguale o superiore ai 60 anni al tempo dell’intervento, considerando un periodo da 1 a 6 anni dopo il ricorso alla chirurgia.

Delle 120 persone che hanno accettato di partecipare109 (90,8%) erano uomini e l’età media era di 74,5 anni. Il tempo mediano dall’intervento allo screening era di 4,4 anni (IQR 2,9 – 5,7) e 59 pazienti (49,6%) si erano sottoposti a un intervento chirurgico bilaterale. Le red flag erano rappresentate da livelli elevati di pro peptide natriuretico di tipo B (NT-proBNP) o della troponina cardiaca, un pattern elettrocardiografico associato a ATTRwt, ipertrofia ventricolare sinistra (LVH) e ridotto strain longitudinale con risparmio apicale (apical sparing). Dei 67 pazienti con sospetta ATTR (55,8%) che poi hanno effettuato una scintigrafia ossea con 99mTc-DPD, 10 sono stati diagnosticati con ATTRwt (8,3%), mentre negli altri casi il sospetto non è stato confermato. I pazienti identificati con ATTRwt erano prevalentemente asintomatici, avevano livelli leggermente elevati di NT-proBNP, presentavano un lieve aumento dello spessore della parete del ventricolo sinistro, una frazione di eiezione ventricolare sinistra preservata e, frequentemente, un pattern di apical sparing all’esame ecocardiografico. Rispetto ai pazienti diagnosticati con ATTRwt nella routine clinica, quelli individuati tramite questo screening mostravano dei cambiamenti strutturali e una compromissione funzionale a livello cardiaco significativamente inferiori, indicando uno stadio precoce della malattia. Secondo i ricercatori, questi risultati possono avere importanti implicazioni cliniche perché il rilevamento preclinico di ATTRwt consente di avviare un trattamento tempestivo e impattare quindi sulla progressione della malattia.

Fonte:

Ladefoged B, Clemmensen T, Dybro A, et al. Identification of wild-type transthyretin cardiacamyloidosis in patients with carpal tunnel syndromesurgery (CACTuS)DOI: 10.1002/ehf2.14173

La cardiomiopatia amiloide da transtiretina (ATTR-CM) viene riconosciuta sempre più frequentemente come una causa di scompenso cardiaco negli anziani. In questa popolazione, spesso si presume che ATTR-CM sia di origine ‘wild type’ e non vengono eseguiti test genetici al momento della diagnosi. Uno studio pubblicato sull’European Journal of Heart Failure ha indagato la prevalenza dell’amiloidosi ereditaria da transtiretina (ATTRv) in pazienti anziani con ATTR-CM, cercando anche di identificare i predittori di ATTRv e valutare le conseguenze cliniche associate alla diagnosi in questa popolazione. Attraverso un’analisi retrospettiva condotta utilizzando i dati delle cartelle cliniche di pazienti con ATTR-CM, valutati tra il 2008 e il 2021 all’Hospital Universitario Puerta de Hierro di Madrid, sono stati identificati pazienti diagnosticati mediante biopsia endomiocardica o scintigrafia ossea in assenza di proteina monoclonale. Sono stati esclusi quelli che avevano eseguito un test genetico a causa di una malattia neurologica o in seguito alla diagnosi di ATTRv in un parente. La coorte di anziani è stata definita prendendo in considerazione i dati di pazienti con un’età uguale o superiore ai 70 anni. Come implicazioni cliniche sono stati valutati l’avvio di specifiche terapie in seguito alla diagnosi di ATTRv, il numero di parenti sottoposti a test genetici predittivi e il numero di parenti identificati come portatori di una mutazione del gene TTR.

Lo studio ha preso in esame 300 pazienti con ATTR-CM, di cui 203 (67,7%) erano stati rinviati all’ospedale madrileno da altri centri. Il 40% dei pazienti anziani con ATTR-CM rinviati non era stato sottoposto a test genetici nei centri d’origine. Dei 300 soggetti con ATTR-CM analizzati durante lo studio, i test genetici hanno identificato una variante patogenetica di TTR in 35 pazienti (12%). La variante più comune era Va142Ile (14 pazienti, 40%), seguita da Val50Met (9,26%). La proporzione di pazienti con ATTRv decresceva con l’età, nonostante siano stati riscontrati casi in tutti gli intervalli d’età. Come ci si aspettava, i pazienti con ATTRwt erano più anziani alla diagnosi (79 [IQR 74–84] vs 66 [IQR 58–75] anni; p<0,001) ed erano meno frequentemente donne (13% vs 34%; p = 0,001). I pazienti con ATTRv avevano più sintomi neurologici (60% vs 15%; p<0,001) e un più alto estimated glomerular filtration rate (70,8 ± 19,4 vs 60,1 ± 19,0 ml/min/1,73 m2; p = 0,002). I parametri elettrocardiografici ed ecocardiografici, e i livelli di peptide natriuretico di tipo B (NT-proBNP) non differivano tra i gruppi. La coorte finale di pazienti con età uguale o superiore ai 70 anni ha compreso 246 soggetti, di cui 13 (5,3%; 95% CI 3,1 – 8,8%) presentavano ATTRv. Tra le donne, la prevalenza di ATTRv era del 13% (95% CI 5,6 – 26,7%). Predittori univariati di ATTRv nei pazienti anziani con ATTR-CM includevano il sesso femminile, l’origine africana, la polineuropatia e i sintomi oculistici. La diagnosi della forma ereditaria di amiloidosi cardiaca ha consentito l’inizio del trattamento con tafamidis in 5 pazienti anziani che successivamente avevano manifestato polineuropatia. In generale, tutti i pazienti diagnosticati con ATTRv hanno ricevuto un counseling genetico. Sono stati effettuati, inoltre, test genetici a cascata su 33 parenti, da 13 famiglie, che hanno portato all’identificazione di 9 portatori asintomatici di una mutazione del gene TTR. Lo studio dimostra che una diagnosi di ATTRv ha implicazioni cliniche sia per i pazienti che per le loro famiglie: la prognosi può essere meglio delineata una volta identificato il sottotipo corretto della malattia, e possono essere scoperti i portatori asintomatici, invitandoli a sottoporsi periodicamente a screening per l’insorgenza della malattia. Secondo gli autori, i test genetici dovrebbero essere eseguiti di routine in tutti i pazienti diagnosticati con ATTR-CM, a prescindere dall’età.

Fonte:

Maestro-Benedicto A, Vela P, et al. Frequency of hereditary transthyretinamyloidosis among elderly patients withtransthyretin cardiomyopathy; doi:10.1002/ejhf.2658

L’impatto di tafamidis sullo strain miocardico nei pazienti con cardiomiopatia amiloide da transtiretina (ATTR-CM) è ancora poco investigato. Uno studio pubblicato su Amyloid ha indagato i cambiamenti indotti da tafamidis utilizzando l’ecocardiografia speckle tracking (STE) bidimensionale (2D) e ha provato a identificare i parametri di imaging ecocardiografico che potrebbero essere usati per il monitoraggio della terapia specifica. Una serie di pazienti con ATTR-CM è stata sottoposta a ecocardiografia transtoracica (TTE) al basale e al follow-up, e i pazienti trattati con tafamidis 61 mg una volta al giorno (QD) sono stati confrontati sia con una coorte di controllo storica trattata con tafamidis meglumine 20 mg QD sia con una coorte di controllo storica naïve al trattamento che rifletteva il decorso naturale della malattia. Nello studio è stato valutato un totale di 138 pazienti con ATTR-CM, di cui 54 erano stati seguiti in un registro prospettico dal 2014 al 2018: questi hanno rappresentato la coorte di controllo storica naïve al trattamento, poiché durante quel periodo non era stata approvata alcuna terapia specifica per la malattia. Di questi pazienti, 9 avevano ricevuto tafamidis meglumine 20 mg QD tra il 2018 e il 2019 nell’ambito di un programma di uso compassionevole e, insieme a 12 pazienti con ATTR-CM che hanno ricevuto la diagnosi in quello stesso periodo, hanno formato la coorte di controllo storica trattata con tafamidis meglumine 20 mg. Della coorte di controllo naïve al trattamento, 19 pazienti con ATTR-CM sono stati trattati con tafamidis 61 mg QD tra il 2019 e il 2020 grazie a un programma early-access e, insieme ad altri 43 pazienti con ATTR-CM che hanno ricevuto la diagnosi nello stesso periodo, hanno formato la coorte trattata con tafamidis 61 mg. Lo stato clinico è stato definito mediante la classificazione NYHA (New York Heart Association), mentre la capacità funzionale submassimale è stata determinata con il six minute walking test. La valutazione di laboratorio includeva biomarcatori cardiaci come NT-proBNP e troponina T, insieme ai livelli di emoglobina e creatinina sierica.

In media, i pazienti con ATTR-CM avevano 78 anni ed erano prevalentemente maschi (84,4%). I pazienti erano in stadio avanzato di scompenso cardiaco, poiché il 47,7% aveva una grave dispnea da sforzo in classe III o IV, paragonabile tra i gruppi, mentre la valutazione della capacità funzionale ha rivelato una six minute walk distance (6-MWD) media che non differiva significativamente tra le coorti. Le analisi dei biomarcatori hanno riscontrato livelli elevati di NT-proBNP mediano, ma senza differenze significative tra i gruppi. Il 40,4% è stato classificato in NAC stage I, il 35,7% in NAC stage II e il 23,9% in NAC stage III, senza differenze tra le coorti. I pazienti che hanno ricevuto tafamidis 61 mg QD o tafamidis meglumine 20 mg QD hanno mostrato misurazioni stabili al follow-up con TTE (61 mg: 8,5 mesi, 20 mg:7,0 mesi) in LV global longitudinal strain (GLS) (61 mg: 11,75% vs 11,58%, p = 0,534; 20 mg:10,61% vs 10,12%, p = 0,309), RV-GLS (61 mg: 14,18% vs 13,72%, p = 0,377;20 mg: 14,53% vs 13,99%, p = 0,452), left atrial (LA) reservoir strain(LASr) (61 mg: 8,80% vs 9,42%, p = 0,283; 20 mg: 8,23% vs 8,67%, p = 0,589), mentre i pazienti con ATTR-CM naïve al trattamento mostravano chiari segni di progressione della malattia alla fine del periodo di osservazione (10,5 mesi; LV-GLS: 11,71% vs 10,59%, p = 0,001; RV-GLS: 14,36% vs 12,99%, p = 0,038; LASr: 10,67% vs 8,41%, p = 0,005). Il confronto tra le coorti al follow-up ha evidenziato effetti benefici di tafamidis 61 mg su LASr (p = 0.003), LV-GLS (p = 0.030) e setto interventricolare(IVS) (p = 0,006), risultanti anche in benefici clinici (6-MWD, p = 0,006; NT-proBNP, p =<0.001), mentre i pazienti trattati con tafamidis meglumine 20 mg QD hanno mostrato effetti positivi su LASr(p = 0.039), ma nessuna differenza rispetto a LV-GLS (p= 0,274), IVS (p = 0,068) e stato clinico (6-MWD, p = 0,124; NT-proBNP, p = 0,053), paragonati al decorso naturale della malattia. Lo studio, dunque, ha dimostrato che il trattamento con tafamidis 61 mg QD in pazienti con ATTR-CM ritarda l’aumento dello spessore di IVS e il deterioramento della funzione longitudinale del ventricolo sinistro. Non solo: il trattamento con tafamidis 61 mg QD e tafamidis meglumine 20 mg QD ha ritardato il peggioramento di LASr rispetto alla coorte naïve al trattamento, e i cambiamenti longitudinali in LV-GLS erano correlati a cambiamenti longitudinali nei livelli sierici di NT-proBNP, suggerendo effetti benefici del trattamento con tafamidis in pazienti con ATTR-CM. Lo studio, inoltre, ha evidenziato che l’uso seriale di una TTE con 2D speckle tracking imaging può risultare appropriato per il monitoraggio della terapia specifica.

Fonte:

Rettl R, Duca F, Binder C, et al.Impactof tafamidis on myocardial strain in transthyretin amyloid cardiomyopathy; DOI:10.1080/13506129.2022.2131385

La cardiomiopatia amiloide da transtiretina (ATTR-CM) ha una prevalenza dal 6% al 13% nei pazienti più anziani con scompenso cardiaco con frazione di eiezione preservata (HFpEF) e aumento dello spessore della parete (WT) del ventricolo sinistro (LV). La scintigrafia con tecnezio Tc 99m pirofosfato (PYP) consente una diagnosi accurata e non invasiva di ATTR-CM, ma ancora non è chiaro quali pazienti con HFpEF abbiano un rischio tale da giustificare la realizzazione di una scintigrafia. Uno studio pubblicato su JAMA Cardiology ha provato a derivare e validare un semplice ATTR-CM score per prevedere un aumento del rischio della patologia in pazienti con HFpEF. Lo score clinico è derivato da una coorte di pazienti e poi è stato validato in altre tre coorti. La coorte di derivazione comprendeva 416 soggetti con scompenso cardiaco a frazione di eiezione uguale o superiore al 40%, che erano stati rinviati per una scintigrafia ossea con tecnezio Tc 99m pirofosfato alla Mayo Clinic di Rochester (Minnesota) dal 2013 ed erano stati sottoposti a ecocardiografia a un anno dall’esame scintigrafico.

In questa coorte è stata riscontrata una prevalenza di ATTR-CM del 45%. Per costruire il modello le variabili sono state categorizzate escludendone alcune che risultavano assenti in una larga percentuale di pazienti. La prima coorte di validazione comprendeva quindi 250 pazienti con le stesse caratteristiche della coorte di derivazione dello score. La prevalenza di ATTR-CM era del 48%. Lo score è stato ulteriormente convalidato in una coorte costituita da 286 soggetti anziani (con un’età uguale o superiore ai 60 anni) con scompenso cardiaco a frazione di eiezione uguale o superiore al 40%, che risiedevano nel Minnesota sudorientale e si erano sottoposti a una scintigrafia ossea con PYP in uno studio epidemiologico condotto sulla comunità locale rispetto ad ATTR-CM. Questa coorte era caratterizzata anche da uno spessore della parete posteriore del ventricolo sinistro uguale o superiore ai 12 millimetri. La prevalenza di ATTR-CM in questa coorte era del 6%. Infine, lo score è stato convalidato in una coorte esterna più eterogenea costituita da 66 soggetti con scompenso cardiaco a frazione di eiezione uguale o superiore al 40%, che erano stati rinviati per una scintigrafia con PYP alla Northwestern University di Chicago, nell’Illinois. In questa popolazione la prevalenza di ATTR-CM si attestava al 39%.

La selezione delle variabili candidate si è basata sulle caratteristiche cliniche note di ATTR-CM e sono state prese in considerazione solo le variabili disponibili nella valutazione standard di HFpEF nella pratica clinica generale. Delle variabili candidate, che sono state valutate nell’analisi univariata,quelle predittive di ATTR-CM nella coorte di derivazione sono state utilizzate in un modello multivariato. La sequential backward selection delle variabili ha consentito la formazione del modello finale di score, che consiste di sei variabili cliniche: età (valore: 60-69; 70-79; ≥ 80); sesso (valore: maschile); diagnosi di ipertensione (valore: presente); frazione di eiezione (valore: <60%); spessore della parete posteriore del ventricolo sinistro (valore: ≥12 mm); spessore relativo della parete del ventricolo sinistro (valore: >0,57). L’ATTR-CM score ponderato, costruito con leβ estimate delle sei variabili di score, ha un range che va da -1 a 10 con discriminazione simile (area underthe curve [AUC] 0,88; 95%CI: 0,85 –0,91). Le probabilità basate sul modello corrispondevano strettamente alla prevalenza osservata per ogni dato score, indicando una solida calibrazione. Lo studio inoltre ha evidenziato che discriminazione e calibrazione sono state mantenute in tutte le coorti di validazione. L’ATTR-CM score, per ciascuna delle sei variabili, prevede i seguenti punteggi: età (se 60-69, punti +2; se 70-79, +3; se ≥ 80, +4); sesso (punti +2); ipertensione (punti -1); frazione di eiezione (punti +1); spessore della parete posteriore del ventricolo sinistro (punti +1); spessore relativo della parete del ventricolo sinistro (punti +2). Il cut-off di score ad alto rischio è ≥6, risultato associato a una sensibilità del 93% e a una specificità del 62%. Nel modello finale non sono stati inclusi né i livelli di NT-proBNP né quelli di troponina T ad alta sensibilità poiché l’analisi di sensibilità, utilizzando i dati dei biomarcatori di un set limitato di pazienti, ha rivelato che questi parametri non hanno aggiunto valore incrementale allo score finale. Lo studio, dunque, suggerisce che questo score può offrire ai clinici uno strumento semplice per predire quali pazienti con HFpEF hanno un rischio di ATTR-CM tale da giustificare un’ulteriore analisi con scintigrafia ossea con tecnezio Tc 99m pirofosfato. Sono  comunque necessari studi prospettici in coorti più grandi ed eterogenee, con una maggiore prevalenza di ATTR-CM, per un’ulteriore validazione di questo strumento.

Fonte:

Davis D R, Redfield M M, Scott C J, et al. A simple score to identify increased risk of transthyretin amyloid cardiomyopathy in heart failure with preserved ejection fraction; doi:10.1001/jamacardio.2022.1781