Uno degli appuntamenti i più seguiti e apprezzati della prima giornata del Congresso PLACE 2022, tenutosi a Roma dal 30 settembre al 1 ottobre, è stata una sessione dedicata interamente al tema dell’amiloidosi cardiaca, nel corso della quale alcuni dei maggiori esperti a livello nazionale hanno riassunto le evidenze attualmente disponibili in tema di epidemiologia, diagnosi e trattamento dell’amiloidosi cardiaca da transtiretina e da catene leggere. La forma correlata alla transtiretina, in particolare, è andata incontro negli ultimi anni a importanti innovazioni che hanno cambiato radicalmente l’approccio nei confronti di questi pazienti.

Dal sospetto alla diagnosi differenziale

È sempre più evidente, ad esempio, l‘importanza di giungere a una diagnosi definitiva il più precocemente possibile per massimizzare i benefici associati all’impiego dei nuovi trattamenti. Da qui l’importanza di riconoscere quei segnali – le cosiddette red flags – che dovrebbero far nascere il sospetto di un’amiloidosi cardiaca da transtiretina.

“Noi sappiamo che il 40-50% dei pazienti con amiloidosi ereditaria da transtiretina ha una storia di tunnel carpale operato”, ha spiegato Marco Canepa, professore associato di cardiologia dell’Università degli Studi di Genova. “La transtiretina si deposita a livello del legamento trasverso del carpo e a livello cardiaco con tempi diversi: prima nel polso e solo successivamente nel cuore”.

Inoltre poiché circa un terzo dei pazienti affetti da amiloidosi cardiaca da transtiretina presenta blocchi di conduzione atrioventricolari o intraventricolari, una buona percentuale di essi – percentuale che può arrivare al 30% in alcune forme e varianti – risulta già sottoposta a un impianto di defibrillatore o pacemaker. Com’è noto, poi, esistono anche altre red flags che devono far sorgere il sospetto di amiloidosi cardiaca da transtiretina, come la discrepanza tra il riscontro di un’ipertrofia ventricolare all’ecocardiogramma e i voltaggi all’elettrocardiogramma, una pregressa rottura del capo lungo del bicipite (segno di Popeye) o una storia di stenosi aortica.

“Credo che sia importante soprattutto valutare eventuali ipertrofie non spiegate o a rischio”, ha concluso Canepa. “In un lavoro a cui hanno partecipato molti ricercatori italiani, coordinato dal centro di Trieste, sono stati analizzati oltre 5.000 ecocardiogrammi con fenotipo ipertrofico relativi a pazienti con almeno una red flag per amiloidosi cardiaca e, su 217 pazienti considerati, è stato possibile identificare 51 pazienti con amiloidosi cardiaca da transtiretina e 11 con amiloidosi cardiaca da catene leggere”.

Un altro aspetto fondamentale, una volta formulato il sospetto di amiloidosi cardiaca, è proprio la diagnosi differenziale tra le due forme più comuni, le quali sono caratterizzate da segni e sintomi in parte sovrapponibili. In questo senso un aspetto emerso in modo chiaro nel corso della sessione dedicata del congresso PLACE è la necessità di escludere sempre, anche quando le evidenze cliniche e strumentali sono suggestive di un’amiloidosi da transtiretina, l’eventuale presenza di una componente monoclonale indicativa di un’amiloidosi da catene leggere.

“Bisogna sempre ricercarla, non c’è niente da fare”, ha spiegato Federico Perfetto, responsabile del Centro per lo studio e la cura dell’amiloidosi dell’Azienda Ospedaliero Universitaria Careggi di Firenze. “Non ci si può permettere di omettere la ricerca della componente monoclonale perché si rischia di commettere un grave errore. Deve essere richiesta contemporaneamente alla scintigrafia con tracciante osseo perché solo analizzando i due esami insieme è possibile interpretare i risultati di entrambi in maniera ottimale”.

Perfetto ha quindi sottolineato come la ricerca della componente monoclonale non possa basarsi su un singolo test ematologico ma debba prevedere la realizzazione di tutti e tre quelli disponibili: immunofissazione sierica, immunofissazione urinale e dosaggio delle catene leggere. “È possibile distinguere tra amiloidosi cardiaca da transtiretina e da catene leggere utilizzando solo una valutazione clinica e strumentale? La risposta è netta: no. Ad esempio, nonostante le due forme presentino diverse differenze dal punto di vista elettrocardiografico nessuna di queste permette di metterci la mano sul fuoco. […] Quindi è meglio non fidarsi della propria esperienza”.

Presente e futuro del trattamento dell’amiloidosi cardiaca da transtiretina

Francesco Cappelli, cardiologo del Centro per lo studio e la cura dell’amiloidosi dell’Azienda Ospedaliero Universitaria Careggi di Firenze, ha infine descritto le opzioni terapeutiche a oggi disponibili, o in fase di studio, per l’amiloidosi cardiaca da transtiretina. “Per quanto riguarda la forma wild-type possiamo prescrivere solo il tafamidis, che è uno stabilizzatore del tetramero e funziona bene. Per quanto riguarda la forma da transtiretina mutata, invece, abbiamo qualche arma in più. Se il paziente ha solo e soltanto una cardiomiopatia c’è anche qui tafamidis, se invece il fenotipo è misto e c’è una neuropatia esistono altri due trattamenti: inotersen e patisiran”.

Il trattamento con tafamidis è rimborsabile in Italia da circa un anno, con un’indicazione per tutti i pazienti con amiloidosi cardiaca da transitretina in classe NYHA I o II. Lo studio registrativo ATTR-ACT, presentato nel 2018 nel corso del congresso annuale dell’European Society of Cardiology, aveva infatti dimostrato come tafamidis fosse in grado – dopo circa 18 mesi di trattamento – di migliorare la sopravvivenza e ridurre le ospedalizzazioni in questo setting di pazienti.

Nel corso dell’ultimo congresso dell’International Society of Amyloidosis, tenutosi a Heidelberg dal 4 all’8 settembre, sono stati invece presentati i risultati del trial APOLLO B relativi all’impiego di patisiran, un siRNA, nel contesto della cardiomiopatia correlata alla transtireina.

“L’endpoint primario dello studio, il quale è stato raggiunto, era costituito dai cambiamenti a 12 mesi nelle prestazioni al six minute walking test, quindi un endpoint non particolarmente hard. È poi emersa una riduzione del 70-80% dei livelli di transtiretina circolante nel gruppo trattato con patisiran, mentre l’NT-proBNP è aumentato ma molto poco. Non sono emerse differenze invece per quanto riguarda la mortalità,  se ciò potrebbe dipendere in parte dal follow up troppo breve”.

Capelli ha poi concluso parlando di due nuove prospettive terapeutiche attualmente nelle prime fasi di studio. La prima di queste si basa sull’utilizzo della tecnica CRISPR-Cas9 in vivo gene editing per “tagliare” la porzione di DNA responsabile della produzione di transtiretina. Un approccio, questo, che ha permesso di ridurre la produzione di transtiretina a livelli inferiori al 10% in un campione di sei pazienti affetti da amiloidosi da transtiretina e polineuropatia.

“Chiaramente i dati a lungo termine non sono ancora disponibili. I dubbi principali  – ha sottolineato Cappelli – sono legati al fatto che è una delle prime volte in cui si prova ad agire direttamente sul DNA, quindi sappiamo poco dell’off target e dei possibili effetti a lungo termine”.

La seconda prospettiva terapeutica riguarda invece la possibilità di rimuovere la sostanza amiloide già depositata nei tessuti. Sono stati infatti sviluppati degli anticorpi monoclonali che rendono l’amiloide riconoscibile per i macrofagi, i quali diventano così in grado di identificarla e rimuoverla. Un approccio, questo, che si è già dimostrato efficace nell’ambito di organi come il fegato, la milza e i reni.

“Dal punto di vista cardiologico ci sono però, secondo me, due ordini di problemi”, ha concluso il cardiologo fiorentino. “Noi abbiamo pazienti che hanno il 60% di volume extracellulare, quindi con moltissima amiloide. Non sappiamo cosa può succedere se andiamo a rimuoverla tutta. Inoltre sappiamo che l’amiloide si deposita anche nelle pareti delle arteriole, quindi è possibile che l’attivazione del sistema macrofagico possa portare a delle vasculiti. E se poi questi pazienti vanno incontro a trombi e morti improvvise? Io, da cardiologo, il dubbio me lo pongo”.