In un contesto sempre più all’avanguardia in termini di modernizzazione terapeutica, il quesito che molto spesso accompagna il medico è relativo all’effettiva applicabilità clinica delle novità terapeutiche e a quanto questa sarà di facile implementazione, unitamente al profilo di compliance che le stesse novità si portano dietro e che si spera sia simile a quello riportato nei trial clinici randomizzati (RCTs).
Riferendosi allo scenario dello scompenso cardiac a frazione di eiezione ridotta (HFrEF), è evidente come soprattutto nell’ultimo biennio si respiri aria di cambiamento e di innovazione. Tutto ciò fa seguito alle esperienze riportate da grandi e recenti studi come DAPA-HF, EMPEROR Reduced e VICTORIA, che ci hanno dato un panorama terapeutico più largo con cui guadare ai pazienti con HFrEF. Avere a disposizione soluzioni terapeutiche che permettono il mantenimento di un’elevata compliance, rispettando una puntuale appropriatezza clinica, potrebbe cambiare al meglio il decorso del paziente affetto da questa condizione patologica che, come è ben noto alla comunità scientifica e clinica, risulta essere progressiva e degenerativa.
Modulazione del rischio cardiovascolare in relazione al quadro clinico ed all’occorrenza di ospedalizzazioni nei pazienti con scompenso cardiaco (da Butler J et al, 2022)
Entrando nel merito, lo studio VICTORIA ha valutato l’utilizzo di vericiguat, uno stimolatore diretto dell’enzima guanilato ciclasi solubile (sGC) e unica molecola della classe nel trattamento dello scompenso cardiaco, in un contesto di pazienti a ridosso di eventi di riacutizzazione di scompenso cardiaco. In questo scenario dove i pazienti sono ancor più complicati da gestire, anche perché molto frequentemente mostrano una ridotta compliance, vericiguat ha dimostrato efficacia e sicurezza insieme a un’elevata aderenza terapeutica, on top alla terapia medica ottimizzata.
I 5.050 pazienti arruolati nello studio avevano una frazione di eiezione media del 28,9% e un valore mediano di NT-proBNP di 2.816 pg/ml ed erano per circa il 59% in classe NYHA II e per il 39,7% in classe NYHA III. Questi sono stati randomizzati a ricevere, al di sopra della terapia ottimizzata dello scompenso cardiaco, una dose incrementale per somministrazione orale di vericiguat fino allo dose target di 10 mg o un placebo. A causa di un più rapido accumularsi di eventi dell’end point primario di morte cardiovascolare e prima ospedalizzazione per scompenso cardiaco rispetto a quanto preventivato, lo studio ha avuto una durata di soli 10,8 mesi di follow up mediano. Un aspetto questo che ha verosimilmente determinato una sottostima del risultato ottenuto. L’end point primario è stato significativamente ridotto del 10% – che in termini assoluti corrisponde a una riduzione del 4,2% in un anno – trainata soprattutto dalla riduzione del 3,2% delle prime ospedalizzazioni che risultano significativamente ridotte anche quando calcolate complessivamente insieme alle ospedalizzazioni ripetute nello stesso paziente. Le curve dell’end point primario hanno mostrato una precoce separazione in favore di vericiguat già al terzo mese dalla randomizzazione.
I tassi di aderenza a 12 mesi hanno dimostrato un’aderenza elevata (>80%) a 12 mesi nel 94% dei pazienti, in aggiunta al fatto che il 90% della popolazione arruolata raggiungeva a 12 mesi la dose target raccomandata, a testimonianza di un’elevata tollerabilità della terapia. Altrettanto eccellente è risultato il profilo di sicurezza del farmaco, che non ha dimostrato differenze significative rispetto al placebo nell’incidenza di iperkaliemia, ipotensione e sincope. L’elevata tollerabilità di vericiguat deriva anche dalla sostanziale neutralità sui parametri emodinamici, in particolare il minimo effetto sulla pressione arteriosa, che si riduce di 1-1,5 mmHg all’inizio del trattamento tendendo poi a ritornare ai valori di partenza. Rispetto a studi recenti nei pazienti con scompenso a frazione di eiezione ridotta, lo studio VICTORIA ha avuto un limite inferiore di arruolamento per il filtrato glomerulare più basso (15 ml/min/1,73 m2) e non si sono osservati effetti sfavorevoli sui valori di funzione renale (creatininemia e filtrato) nei pazienti in trattamento.
Trasferibilità dei risultati dello studio VICTORIA nel mondo reale
Un’importante valutazione, per ogni nuova evidenza da studi clinici, è la trasferibilità dei risultati ottenuti nei pazienti osservati nella pratica clinica, generalmente differenti da quelli arruolati negli studi clinici in termini di maggiore età, maggiore compromissione renale, maggior numero di comorbilità e, in generale, maggiore fragilità.
A tal proposito un’analisi del Registro PINNACLE, che arruola oltre 14.000 pazienti con scompenso cardiaco a frazione di eiezione ridotta, ha fornito un’importante informazione. In tale registro sono stati identificati 3.754 pazienti che presentavano segni di recente compromissione del quadro clinico ed emodinamico, quali uso di diuretici per via endovenosa entro i tre mesi dall’arruolamento o ricoveri per scompenso entro i 12 mesi precedenti, ovvero i criteri adottati per l’arruolamento dei pazienti dello studio VICTORIA. Questi pazienti, corrispondenti al 26% del totale, confrontati con il gruppo placebo del VICTORIA hanno mostrato caratteristiche molto sovrapponibili in termini di frazione di eiezione, età, presenza di comorbilità, e un tasso di ospedalizzazione annuo del 35,8% contro il 29,6% del VICTORIA, indicando che in una popolazione di mondo reale almeno un paziente su quattro potrebbe beneficiare della terapia con vericiguat.
Tassi di ospedalizzazione ad un anno nei pazienti del Gruppo placebo dello studio VICTORIA, e neipazienti del registro PINNACLE con recente instabilizzazione (WHFE) o senza episodi di instabilizzazione (no WHFE) (Da Armstrong PW et al, 2020).
Allo stesso modo, un’analisi di registro condotta in Corea ha riportato che in una popolazione di 5.625 pazienti ospedalizzati per riacutizzazione di scompenso circa il 58% erano corrispondenti ai criteri di arruolamento dello studio VICTORIA. Queste osservazioni indicano dunque che una larga percentuale dei pazienti con scompenso cardiaco a frazione di eiezione ridotta osservati nel mondo reale è eleggibile al trattamento con vericiguat.
Utilizzo di vericiguat nel mondo reale: conclusioni e prospettive
Vericiguat rappresenta una nuova e importante arma terapeutica che sarà a disposizione della comunità clinica italiana nel prossimo futuro e risponderà a un rilevante bisogno clinico rappresentato dall’ottimizzazione della terapia in pazienti con recente compromissione del quadro clinico ed emodinamico, i quali costituiscono una categoria a rischio di mortalità cardiovascolare e ospedalizzazioni sensibilmente più elevato di quello dei pazienti arruolati in studi clinici recenti, caratterizzati da maggiore stabilità clinica e miglior profilo bioumorale. I risultati del trial VICTORIA rappresentano dunque la prima evidenza scaturita da uno studio clinico disegnato appositamente per intercettare questa popolazione. I profili di sicurezza e tollerabilità dimostrati nello studio clinico lasciano ipotizzare una rapida implementazione dell’utilizzo di vericiguat nel mondo reale.
Per il futuro, un aspetto rilevante in corso di valutazione sarà quello di esplorare il potenziale beneficio di vericiguat in categorie di pazienti con scompenso cardiaco a frazione di eiezione ridotta con minor rischio di mortalità e morbilità. Vi sono infatti osservazioni scaturite dall’analisi dei dati dello studio – in particolare dai dati che hanno mostrato un beneficio del farmaco ancora più evidente nella popolazione con valori meno elevati di peptidi natriuretici e a maggiore distanza da un episodio di ospedalizzazione – che lasciano ipotizzare un effetto favorevole anche in pazienti con minore compromissione e fragilità di quelli arruolati nello studio VICTORIA. In tale contesto lo studio di fase 3 VICTOR randomizzerà circa 6.000 pazienti con scompenso cardiaco e frazione di eiezione <40% ma senza evidenza di recente instabilizzazione del quadro clinico al trattamento con vericiguat contro placebo, al di sopra della terapia ottimizzata dello scompenso, considerando un endpoint composito primario di morte cardiovascolare e prima ospedalizzazione per scompenso cardiaco. I risultati di questo nuovo rilevante studio chiariranno il ruolo di vericiguat in un ulteriore contesto clinico che rappresenta, come gli studi di registro ci testimoniano, la quota maggiore dei pazienti nei quali l’intervento precoce, in una fase meno compromessa della storia naturale della malattia, potrà essere in grado di rallentarne la progressione.
Pasquale Perrone Filardi
Professore Ordinario di Cardiologia
Direttore della Scuola di Specializzazione in Malattie dell’Apparato Cardiovascolare
Università Federico II di Napoli
Bibliografia
1. Gheorghiade M, Greene SJ, Butler J, et al. Effect of vericiguat, a soluble guanylate cyclase stimulator, on natriuretic peptide levels in patients with worsening chronic heart failure and reduced ejection fraction: the SOCRATES-REDUCED Randomized Trial. JAMA 2015; 314(21): 2251-62.
2. Armstrong PW, Pieske B, Anstrom KJ, et al; VICTORIA Study Group. Vericiguat in patients with heart failure and reduced ejection fraction. N Engl J Med. 2020; 382(20): 1883-1893.
3. Butler J, Usman MS, Anstrom KJ, et al. Soluble guanylate cyclase stimulators in patients with heart failure with reduced ejection fraction across the risk spectrum. Eur J Heart Fail 2022; doi: 10.1002/ejhf.2720.
4. Butler J, Djatche LM, Lautsch D, et al. Representativeness of the VICTORIA Trial population in clinical practice: analysis of the PINNACLE Registry. J Card Fail 2021; 27(12):1374-1381.
5. Oh J, Lee CJ, Park JJ, et al. Real-world eligibility for vericiguat in decompensated heart failure with reduced ejection fraction. ESC Heart Fail 2022; 9(2): 1492-1495.
