Focus su vericiguat nello scompenso: lo studio VICTORIA

Lo scompenso cardiaco costituisce la prima causa di ospedalizzazione nei soggetti ultra sessantacinquenni ed è gravato da una mortalità del 5-7% intra-ricovero, che raggiunge il 10% e il 30-40%, rispettivamente a 30 giorni e a un anno dal ricovero indice. Circa il 45% dei pazienti ospedalizzati per scompenso cardiaco viene nuovamente ricoverato entro sei mesi dalla dimissione (1). La mortalità a un anno nei pazienti con scompenso cardiaco acuto è quattro volte la mortalità che si registra nei pazienti con scompenso cardiaco cronico (24% vs 6%), così come le ospedalizzazioni a un anno sono del 31% nel paziente acuto rispetto al 23% nel paziente cronico (2).

L’ottimizzazione della terapia farmacologica in regime di ricovero, previa stabilizzazione emodinamica, consente di incidere significativamente sul tasso di riospedalizzazione e mortalità fin dalla fase vulnerabile post-dimissione. Ciononostante una quota di pazienti, benché in terapia medica ottimizzata, persiste sintomatica e rimane ad alto rischio di eventi. Fra i fattori predittivi di mortalità e morbidità emerge la classe NYHA con una mortalità a 20 mesi del 12-26% nei pazienti in classe NYHA III vs 7-15% dei soggetti in classe NYHA II e un rischio di ospedalizzazione per scompenso cardiaco doppio nei pazienti in classe NYHA III vs classe NYHA II (3-4). Si delinea pertanto una necessità in tema di trattamento dello scompenso cardiaco ancora non soddisfatta. In tale contesto si inserisce il vericiguat, un farmaco con meccanismo d’azione distinto rispetto al noto blocco neurormonale la cui efficacia in pazienti con “worsening heart failure” è stata recentemente dimostrata nello studio VICTORIA (5).

Vericiguat: il meccanismo d’azione

Vericiguat appartiene alla classe farmacologica degli stimolatori della guanilatociclasi solubile (sGC), enzima che catalizza la sintesi della guanosinamonofosfato ciclica (cGMP), responsabile di effetti vasodilatatori, antiproliferativi, antinfiammatori e antifibrotici (Figura 1). La via di “signaling” è attivata dall’ossido nitrico che tuttavia risulta ridotto nei pazienti con scompenso cardiaco secondariamente alla disfunzione endoteliale. Vericiguat ripristina il deficit di attivazione della via NO-sGC-cGMP, indipendentemente dall’ossido nitrico e con effetto sinergico rispetto all’ossido nitrico, grazie alla stimolazione diretta della sGC. La molecola, chimicamente simile al riociguat, suo predecessore attualmente validato per il trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare e dell’ipertensione polmonare post tromboembolismo cronico, si distingue da esso per una farmacocinetica più favorevole con possibilità di monosomministrazione giornaliera e un minor effetto ipotensivante.

Figura 1. Meccanismo d’azione di vericiguat

eNOS, ossido nitrico sintasi endoteliale; GMPc, guanosin-monofosfato ciclico; GTP, guanosin-trifosfato; NO, ossido nitrico; sGC, guanilatociclasi solubile; V, vericiguat.

Il disegno di studio del trial VICTORIA

Lo studio VICTORIA è un trial di fase III, randomizzato, doppio-cieco, placebo-controllato che tra il 2016 e il 2018 ha arruolato 5050 pazienti con scompenso cardiaco cronico sintomatico, frazione di eiezione < 45%, elevati livelli di peptidi natriuretici e recente evento scompenso cardiaco-relato (ospedalizzazione per scompenso cardiaco entro i sei mesi o necessità di terapia diuretica endovena entro i tre mesi dall’arruolamento) (5). I criteri di inclusione, riassunti nella Tabella 1, sono derivati dallo studio di fase II SOCRATES-REDUCED che ha dimostrato una buona tolleranza al farmaco e una significativa relazione dose-risposta (6). Rispetto al trial di fase II, nello studio VICTORIA è stata ampliata la finestra temporale di inclusione dei pazienti con recente ospedalizzazione da quattro settimane a sei mesi e ridotta la soglia di pressione arteriosa sistolica da 110 a 100 mmHg quale criterio di esclusione. Sono stati inclusi pazienti con filtrato glomerulare fino a 15 ml/min/1.73 m² con tetto al 15% per valori di filtrato ≤ 30 ml/min/1.73 m².

Il protocollo dello studio VICTORIA prevedeva la titolazione del farmaco secondo dosi crescenti (2,5 mg, 5 mg e 10 mg) in funzione di sintomi e pressione arteriosa, con dose target 10 mg/die. Il follow up mediano minimo è stato fissato a dieci mesi. Gli eventi indagati nel contesto dell’endpoint primario composito sono stati la morte cardiovascolare e la prima ospedalizzazione per scompenso cardiaco (5).

Tabella 1. Criteri di inclusione ed esclusione nello studio VICTORIA

FA, fibrillazione atriale; FE, frazione di eiezione; LVAD, dispositivo di assistenza meccanica al ventricolo sinistro; NT-proBNP, frammento N terminale del peptide natriuretico B; PAS, pressione arteriosa sistolica; RS, ritmo sinusale; SC, scompenso cardiaco; sGC, guanilatociclasi solubile.

I risultati

I pazienti arruolati presentavano un’età media di 67 ± 12 anni e il 24% era costituito da donne. Il 40% dei pazienti era in classe NYHA III e il 67 % era stato ospedalizzato per scompenso cardiaco nei tre mesi precedenti l’arruolamento. La frazione di eiezione media era di 29% e il valore mediano di NT-proBNP era di 2.819 pg/ml. I pazienti erano trattati secondo le linee guida per lo scompenso cardiaco vigenti e il 15% era in terapia anche con sacubitril/valsartan. Il follow up mediano è stato di 10,8 mesi e a 12 mesi dall’avvio dello studio il 90% dei pazienti era in trattamento con la dose target di 10 mg/die (5).

L’outcome primario è stato raggiunto in 897 pazienti, pari al 35,5% dei casi nel gruppo vericiguat (ovvero 33,6 eventi/100 pazienti-anno) versus 972 pazienti, pari al 38,5% del gruppo placebo (ovvero 37,8 eventi/100 pazienti-anno), con un hazard ratio di 0,90 (intervallo di confidenza al 95% di 0,82–0,98) e una p di significatività statistica di 0,02 (5). La riduzione relativa degli eventi è stata quindi del 10%, per lo più trainata dal minor numero di ospedalizzazioni per scompenso cardiaco nel gruppo vericiguat, mentre l’impatto sulla mortalità non è risultato statisticamente significativo.

Tuttavia la riduzione assoluta del rischio, considerata l’elevata incidenza degli eventi come atteso in una popolazione ad alto rischio, è stata del 4,2%, sovrapponibile all’entità del beneficio assoluto osservato nello studio DAPA-HF con dapagliflozin (Tabella 2) (7). Inoltre, un’analisi secondaria ha esplorato l’outcome primario in sottogruppi distinti sulla base della loro prossimità all’ospedalizzazione per scompenso cardiaco dimostrando un rischio di eventi maggiore tra coloro con ricovero per scompenso cardiaco entro tre mesi dalla randomizzazione (40,9 eventi/100 pazienti-anno) rispetto ai pazienti con ricovero tra sei e tre mesi (29,6 eventi/100 pazienti-anno) e coloro con peggioramento dello scompenso cardiaco ma trattati ambulatorialmente (23,4 eventi/100 pazienti-anno).

Tabella 2. Confronto tra gli outcome negli studi VICTORIA, DAPA-HF e PARADIGM-HF

CV, cardiovascolare; IC, intervallo di confidenza; SC, scompenso cardiaco. Tabella riadattata da Butler J et al. Circulation 2020 (4)

L’effetto di vericiguat era sovrapponibile nei vari sottogruppi (p di interazione 0,43), seppure si sia osservato un trend (p 0,09) verso un maggior effetto in termini di hazard ratio a favore dei pazienti più lontani dell’ospedalizzazione indice (8). Infine, alle analisi per sottogruppi prespecificati è emersa eterogeneità con perdita di beneficio dal trattamento con vericiguat in termini di outcome primario nei pazienti con NT-proBNP nel quartile superiore (> 5314 pg/ml) e dubbia efficacia nei pazienti con frazzione di eizione > 40% (5).

Circa il 24% dei pazienti nel gruppo vericiguat e il 22% nel gruppo placebo ha interrotto la terapia, con percentuale simile di eventi avversi nei due bracci (rispettivamente 29% e 28% tra i pazienti che hanno interrotto la terapia e 33% e 35% tra i pazienti che invece hanno concluso il trial). Seppure senza differenze statisticamente significative, fra gli eventi avversi ipotensione (9.1% vs 7.9%), sincope (4% vs 3.5%) e anemia (7.6% vs 5.7%) sono stati numericamente più rappresentati nei pazienti trattati con vericiguat (5). Dei pazienti che hanno sviluppato anemia, 1,6% dei casi nel gruppo vericiguat e 0,9% nel gruppo placebo sono stati considerati eventi avversi seri, con un calo medio di emoglobina a 16 settimane di −0.38±1.27 g/dl e −0.14±1.30 g/dl, rispettivamente.

Le indicazioni delle linee guida

Le linee guida europee e americane sono concordi nel suggerire l’impiego di vericiguat con classe di raccomandazione IIb livello di evidenza B nei pazienti con scompenso cardiaco a frazione di eiezione ridotta e recente episodio di peggioramento dell’insufficienza cardiaca nonostante la terapia medica tradizionale per ridurre la mortalità cardiovascolare e le ospedalizzazioni per scompenso cardiaco (9,10). Il farmaco è indicato in pazienti selezionati in classe NYHA II-IV ad alto rischio di eventi, secondo i criteri di inclusione dello studio VICTORIA.

Dopo l’approvazione da parte della Food and Drug Administration a gennaio 2021 e della European Medicines Agency a luglio 2021, da ottobre 2021 il farmaco è autorizzatoanche in Italia per “il trattamento dell’insufficienza cardiaca sintomatica cronica in pazienti adulti con ridotta frazione di eiezione stabilizzati dopo un recente evento di riacutizzazione che abbia richiesto una terapia per via endovenosa” (11) ed è in commercio dal febbraio 2022. Per quanto concerne la rimborsabilità, vericiguat è attualmente in fase di approfondimento presso la Commissione Tecnico-Scientifica dell’Agenzia Italiana del Farmaco.

Prospettive future

Alla luce dell’analisi secondaria dello studio VICTORIA sopra citata (7), è stato disegnato lo studio VICTOR, attualmente in fase di reclutamento. VICTOR è volto ad arruolare circa 6.000 pazienti con scompenso cardiaco cronico a frazione di eiezione ridotta (≤ 40%), sintomatici (NYHA II-IV), ma in assenza di recenti ospedalizzazioni per scompenso cardiaco o necessità di terapia diuretica endovena (rispettivamente entro sei mesi ed entro tre mesi dalla randomizzazione). Lo studio, che ha come endpoint primario la riduzione della mortalità cardiovascolare e delle ospedalizzazioni per scompenso cardiaco, valuterà pertanto il setting del paziente con scompenso cardiaco non ascrivibile al “worsening heart failure” (12).

Conclusioni

Vericiguat costituisce un farmaco innovativo dal punto di vista del meccanismo d’azione nel trattamento dello scompenso cardiaco, volto a rispondere alla necessità terapeutica non soddisfatta di pazienti con recente instabilizzazione che persistano sintomatici e ad alto rischio di eventi nonostante terapia medica ottimizzata. In attesa che tale farmaco sia rimborsabile per la pratica clinica anche in Italia, lo studio VICTOR valuterà se vericiguat potrà costituire un ulteriore opzione terapeutica nel paziente con scompenso cardiaco cronico stabile.

Gianfranco Sinagra, Andrea Lalario, Davide Stolfo
SC Cardiologia, Azienda Sanitaria Universitaria Giuliano Isontina (ASUGI)
Università degli studi di Trieste
European Reference Network for rare, low-prevalence, or complex diseases of the Heart (ERN GUARD-Heart)

Linda Pagura
SC Cardiochirurgia, Azienda Sanitaria Universitaria Giuliano Isontina (ASUGI)
Università degli studi di Trieste
European Reference Network for rare, low-prevalence, or complex diseases of the Heart (ERN GUARD-Heart)

Bibliografia

1. Aspromonte N, Gulizia MM, Di Lenarda A, et al. ANMCO/SIC Consensus Document: cardiology networks for outpatient heart failure care. Eur Heart J Suppl 2017; 19(Suppl D): D89-D101;
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3. Caraballo C, Deasai NR, Mulder H, et al. Clinical Implications of the New York Heart Association Classification. J Am Heart Assoc 2019; 8: e014240;
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8. Lam CSP,  Giczewska A,  Sliwa K, et al. Clinical Outcomes and Response to Vericiguat According to Index Heart Failure Event: Insights From the VICTORIA Trial. JAMA Cardiol 2021; 6(6): 706-712;
9. McDonagh TA, Metra M, Adamo M, et al. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J 2021; ehab368;
10. Heidenreich PA, Bozkurt B, Aguilar D, et al. 2022 AHA/ACC/HFSA Guideline for the Management of Heart Failure: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. Circulation 2022; 145: e895–e1032;
11. Allegato alla Determina AIFA Numero.  n. 135/2022 del 11/07/2022;
12. A Study of Vericiguat (MK-1242) in Participants With Chronic Heart Failure With Reduced Ejection Fraction (HFrEF) (MK-1242-035) (VICTOR).