A diverse decadi dalla sua introduzione in commercio, il metoprololo costituisce ancora un’opzione efficace per il trattamento della fibrillazione atriale, specie nei soggetti con comorbilità importanti quali infarto miocardico, scompenso cardiaco e aritmie ventricolari (1,2,3).
Le ultime linee guida ESC/EACTS sulla diagnosi e gestione della fibrillazione atriale mostrano chiaramente come i beta-bloccanti rappresentino un pilastro nel trattamento della fibrillazione atriale, sia per quanto riguarda il controllo della frequenza cardiaca durante gli episodi acuti (rate control) che per il mantenimento del ritmo sinusale dopo cardioversione/ablazione, soprattutto in associazione ad altri farmaci antiaritmici (rhythm control) (4).
Efficacia dei beta-bloccanti per il controllo della frequenza e del ritmo: focus sul metoprololo
Per quanto riguarda i pazienti in fibrillazione atriale permanente vi è evidenza di una buona efficacia dei beta-bloccanti beta-1 selettivi, come il metoprololo e l’atenololo, la cui farmacodinamica si caratterizza per la non-interazione con i recettori beta-2 bronchiali.
Nella pratica clinica la scelta tra metoprololo e atenololo si basa su considerazioni farmacocinetiche, con il primo preferibile in caso di insufficienza renale e il secondo in caso di funzione epatica compromessa (5). La dose deve essere titolata gradualmente, partendo da 25mg bid per il metoprololo (emivita 3-8h), da 50 mg/die per il metoprololo a rilascio prolungato e da 50 mg/die per l’atenololo (emivita 5-8h) fino all’ottenimento – a parte specifiche situazioni – di un livello di frequenza cardiaca <110 b/min, target derivante dai risultati dello studio randomizzato controllato RACE II (6).
Una possibile applicazione clinica del trattamento con metoprololo (o atenololo) è il cosiddetto pill-in-the-pocket rate control: l’assunzione al bisogno di una dose di beta-bloccante (generalmente 50-100 mg di metoprololo o atenololo) al momento di una recidiva di fibrillazione atriale (7). Sebbene non validato da studi clinici, infatti, questo approccio potrebbe essere usato in caso di recidive poco frequenti e a risoluzione spontanea.
Vi sono poi evidenze a supporto del possibile impiego del metoprololo per la riduzione delle recidive di fibrillazione atriale dopo cardioversione. In una recente metanalisi, che ha incluso due studi per un totale di 562 pazienti, il trattamento con questo beta-bloccante è risultato associato a una tendenza statistica alla riduzione delle recidive di fibrillazione atriale (RR 0,83; IC 95% 0,68 – 1,02) (8).
Un’altra metanalisi ha invece mostrato come il metoprololo sia particolarmente efficace nella prevenzione della fibrillazione atriale postoperatoria nei pazienti che vanno incontro a interventi cardiochirurgici (RR 0,46; IC 95% 0,33 – 0,66), seppure in modo meno efficace rispetto al cervediolo (9). Va sottolineato, tuttavia, che uno studio in cui il trattamento con metoprololo veniva iniziato nelle ore immediatamente precedenti un intervento non cardochirurgico ha messo in evidenza un aumentato rischio di morte determinato da ipotensione, bradicardia e ictus cerebrali (10).
Infine, oltre alla già citata utilità del metoprololo nel controllo della risposta ventricolare e nella prevenzione delle recidive di fibrillazione atriale, questo farmaco risulta particolarmente vantaggioso per la sua comprovata efficacia nel trattamento dell’infarto miocardico e dello scompenso cardiaco, condizioni frequentemente associate a fibrillazione atriale (1,2).
Metoprololo in associazione a flecanide per il trattamento della fibrillazione atriale
L’associazione tra metoprololo e flecanide merita, nell’ambito della fibrillazione atriale, una menzione speciale. Un recente studio prospettico e randomizzato del nostro gruppo ha dimostrato come la combinazione di metoprololo (50 mg bid, titolato fino a 100 mg bid) e flecanide (50 mg bid, titolato fino a 100 mg bid) determini una riduzione pari al 20% del rischio assoluto di recidiva sintomatica di fibrillazione atriale rispetto alla sola flecanide. Un risultato, questo, dovuto a un netto vantaggio nel sottogruppo di pazienti con fibrillazione atriale persistente e associato anche a miglioramento della qualità di vita in assenza di un effetto proaritmico (11).
Oltre che per ridurre le recidive di fibrillazione atriale persistente, l’aggiunta del metoprololo alla flecanide o al propafenone risulta fondamentale per evitare che, qualora il farmaco di classe Ic determini un’organizzazione della fibrillazione atriale in flutter atriale, possa prodursi una risposta ventricolare molto elevata (flutter 1:1), che potrebbe determinare sincope e instabilità emodinamica. In ultimo, il pretrattamento con metoprololo (50-100 mg 30-60 min prima di assumere flecanide o propafenone) è spesso opportuno nei pazienti che adottano una strategia di controllo del ritmo con dose di carico orale di flecanide o propafenone (pill-in-the-pocket) unitamente a un adeguato periodo di riposo (3-5h) (12,13).
Un farmaco ancora protagonista, che andrebbe studiato di più
Nonostante siano passate diverse decadi dall’introduzione in commercio del metoprololo, l’utilizzo di questo farmaco risulta ancora oggi una soluzione efficace, sicura e versatile nel trattamento della fibrillazione atriale. Lo scarso interesse delle case farmaceutiche a supportare la ricerca sui farmaci beta-bloccanti, essendo il brevetto di questi farmaci ormai scaduto, ha tuttavia impedito di continuare a condurre studi clinici rigorosi su questi farmaci fondamentali.
Solamente la costituzione di registri multicentrici e un continuo interesse verso la farmacologia clinica dei beta-bloccanti, invece, potranno contribuire ad affinare ulteriormente le nostre conoscenze su questa classe di farmaci.
Alessandro Capucci
Dipartimento di Scienze Biomediche e Sanità Pubblica
Università Politecnica delle Marche, Ancona
Bibliografia
1. The MIAMI Trial Research Group. Metoprolol in acute myocardial infarction (MIAMI). A randomised placebo-controlled international trial. Eur Heart J 1985; 6: 199-226.
2. The MERIT-HF Study Group. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF). Lancet 1999; 353: 2001-7.
3. Karwath A, Bunting KV, Gill SK, et al. Redefining β-blocker response in heart failure patients with sinus rhythm and atrial fibrillation: a machine learning cluster analysis. Lancet 2021; 398: 1427-35.
4. Hindricks G, Potpara T, Dagres N, et al. 2020 ESC Guidelines for the diagnosis and management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J 2021;42:373-498.
5. Westfall TC, Westfall DP. Adrenergic agonists and antagonists. In: Goodman and Gilman’s the Pharmacologic Basis of Therapeutics. 12th edition. New York, NY:McGraw-Hill; 2012:310-30.
6. Van Gelder IC, Groenveld HF, Crijns HJ, et al.; RACE II Investigators. Lenient versus strict rate control in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2010; 362: 1363-73.
7. Van Gelder IC, Rienstra M, Crijns HJ, Olshansky B. Rate control in atrial fibrillation. Lancet 2016;388:818-28.
8. Valembois L, Audureau E, Takeda A, et al. Antiarrhythmics for maintaining sinus rhythm after cardioversion of atrial fibrillation. Cochrane Database Syst Rev 2019; 9: CD005049.
9. Norhayati MN, Shaiful Bahari I, Zaharah S, et al. Metoprolol for prophylaxis of postoperative atrial fibrillation in cardiac surgery patients: systematic review and meta-analysis. BMJ Open 2020; 10: e038364.
10. Devereaux PJ, Yang H, Yusuf S, et al.; POISE Study Group. Effects of extended-release metoprolol succinate in patients undergoing non-cardiac surgery (POISE trial): a randomised controlled trial. Lancet 2008;371:1839-47.
11. Capucci A, Piangerelli L, Ricciotti J, et al. Flecainide-metoprolol combination reduces atrial fibrillation clinical recurrences and improves tolerability at 1-year follow-up in persistent symptomatic atrial fibrillation. Europace 2016;18:1698-704.
12. Reiffel JA, Capucci A. “Pill in the pocket” antiarrhythmic drugs for orally administered pharmacologic cardioversion of atrial fibrillation. Am J Cardiol 2021;140:55-61.
13. Capucci A, Compagnucci P. Progressi nel trattamento della fibrillazione atriale. G Ital Cardiol 2021; 22: 689-96.
