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Silenziamento epigenetico del gene PCSK9: una nuova prospettiva per l’ipercolesterolemia

Redazione By 28 Febbraio 2024No Comments
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I ricercatori dell’Istituto San Raffaele Telethon per la Terapia Genica (SR-TIGET) di Milano hanno dimostrato, per la prima volta in vivo, l’efficacia di un approccio terapeutico avanzato in grado di spegnere il gene PCSK9 attraverso meccanismi di silenziamento epigenetico, quindi senza alterare la sequenza di DNA.

I risultati dello studio, in pubblicazione su Nature, potrebbero portare allo sviluppo di un trattamento per l’ipercolesterolemia da assumere una sola volta nella vita (1). Inoltre, potrebbero aprire a nuove prospettive terapeutiche simili anche per altre patologie.

L’avanzamento della ricerca nell’ambito della biologia molecolare ha portato alla distinzione tra editing genetico, ovvero la modifica diretta della sequenza di DNA di un gene, e l’editing epigenetico, che riguarda la modulazione dell’attività genica in assenza di alterazioni della sequenza di DNA. Nello specifico, l’editing epigenetico utilizza meccanismi quali l’aggiunta o rimozione di gruppi chimici al DNA, influenzando così l’accessibilità del macchinario cellulare che dà il via al processo responsabile della sintesi proteica.

Il gene PCSK9, oggetto dello studio condotto dal gruppo dell’SR-TIGET guidato da Angelo Lombardo, è cruciale nella regolazione dei livelli di colesterolo LDL nel sangue e, di conseguenza, contribuisce a definire il rischio di patologie quali l’infarto miocardico e l’ictus.

I ricercatori hanno in primo luogo sviluppato delle molecole – chiamate editori – programmate per riconoscere e spegnere questo gene attraverso l’aggiunta di particolari gruppi chimici alla sua sequenza. Il secondo passaggio è stato quello di incapsulare gli editori in nanoparticelle lipidiche, analoghe a quelle utilizzate per i vaccini anti-Covid a mRNA, le quali sono state somministrate a modelli murini. Il silenziamento epigenetico così prodotto ha mostrato una stabile inibizione dell’espressione genica di PCSK9, aprendo quindi la strada a nuovi interventi terapeutici.

“Abbiamo effettivamente confermato che nei modelli sperimentali trattati PCSK9 viene spento in modo stabile e a lungo termine” ha sottolineato il primo autore dello studio, Martino Alfredo Cappelluti.

In conclusione, lo studio non individua solo un metodo alternativo per il trattamento dell’ipercolesterolemia, sia nella forma familiare che in quella acquisita, ma offre anche una nuova prospettiva sul potenziale impiego del silenziamento epigenetico per geni diversi da PCSK9, nell’ambito di un ampio spettro di patologie.

“Rispetto ad altri trattamenti pur innovativi diretti contro PCSK9 – ha commentato Angelo Lombardo – questo approccio potrebbe avere numerosi vantaggi, trattandosi di una terapia da effettuare una sola volta nella vita, che non modifica la sequenza del DNA (con tutti i rischi che questo potrebbe comportare) e con effetti potenzialmente reversibili. Inoltre, la dimostrazione di efficacia ottenuta costituisce una base molto solida per sviluppare strategie di silenziamento epigenetico dirette sempre al fegato per altre malattie, come l’epatite B, ma anche ad altri organi, come il sistema nervoso centrale”.

Bibliografia

1. Cappelluti MA et al. Durable and efficient gene silencing in vivo by hit-and-run epigenome editing. Nature 2024; 1-8.