Il 29 marzo scorso al Congresso dell’American College of Cardiology (ACC.25) a Chicago sono stati presentati i risultati dello studio SOUL, pubblicati contemporaneamente sul New England Journal of Medicine (1).

Il SOUL è uno studio clinico randomizzato e controllato che ha incluso 9.650 pazienti affetti da diabete mellito di tipo 2 con un profilo di alto rischio cardiovascolare (età media 66 anni, 29% donne). Per partecipare allo studio, infatti, i pazienti diabetici dovevano presentare almeno una delle seguenti condizioni: cardiopatia ischemica, malattia cerebrovascolare, arteriopatia periferica sintomatica e/o malattia renale cronica con un filtrato glomerulare <60 ml/min (CKD-EPI). Nel complesso, oltre l’85% dei pazienti diabetici inclusi nello studio SOUL era affetto da una patologia cardiovascolare. In sostanza, la selezione della popolazione dello studio SOUL non era diversa da quella prevista in altri studi sugli esiti cardiovascolari che si sono concentrati su pazienti diabetici ad alto rischio cardiovascolare (2). In questo studio, tuttavia, prevaleva una popolazione di pazienti diabetici con patologia cardiovascolare documentata, a cui si aggiungeva una coorte con malattia renale cronica.

Dopo l’inclusione, i pazienti venivano randomizzati a terapia con semaglutide orale, unico agonista del recettore del GLP-1 somministrabile per via orale, o placebo. La semaglutide veniva somministrata con una dose iniziale di 3 mg/die, con successiva titolazione a 7 mg/die dopo 4 settimane ed infine a 14 mg/die dopo altre 4 settimane. Durante lo studio, oltre il 75% dei pazienti randomizzati a semaglutide orale ha raggiunto la dose target di 14 mg/die.

L’osservazione dei pazienti dopo la randomizzazione ha avuto una durata mediana di 49,5 mesi. L’end-point primario dello studio era rappresentato dall’incidenza durante il follow up di eventi cardiovascolari avversi maggiori (MACE). In particolare, è stata considerata una combinazione di eventi di particolare rilevanza clinica: la morte per cause cardiovascolari, l’infarto miocardico non fatale e lo stroke non fatale.

Nel corso del follow up si sono verificati 579 MACE (3,1% per anno) nei pazienti trattati con semaglutide orale e 668 MACE (3,7% per anno) nei pazienti che hanno ricevuto placebo (Hazard Ratio 0,86 – 95% CI: 0,77 – 0,96, p=0,0028). La terapia con semaglutide orale ha quindi significativamente ridotto del 14% il rischio relativo di MACE in pazienti diabetici ad alto rischio cardiovascolare. L’effetto favorevole della semaglutide orale è risultato inoltre presente e omogeneo in tutti i diversi possibili sottogruppi (per età, sesso, con o senza obesità, con o senza malattia renale cronica) con un Number Needed to Treat (NNT) di 50 pazienti per 3 anni per prevenire un MACE.

Il profilo di sicurezza complessivo della semaglutide orale è inoltre risultato sovrapponibile a quanto già osservato in precedenti studi clinici con la medesima molecola (2), confermando un profilo rischio-beneficio particolarmente favorevole e sostanzialmente non diverso dal placebo, se non per l’occasionale incidenza di disturbi gastro-intestinali di limitata entità. Di fatto, la semaglutide è il primo agonista del recettore GLP-1 orale a dimostrare significativi effetti favorevoli in termini di riduzione dei MACE nei pazienti diabetici ad alto rischio cardiovascolare.

Alcuni aspetti nei risultati dello studio destano poi particolare interesse. Ad esempio, in un’analisi prespecificata dello studio SOUL, pubblicata contemporaneamente ai risultati generali su Circulation (3), i ricercatori hanno rilevato come gli effetti favorevoli della semaglutide orale sono indipendenti da una eventuale terapia concomitante con inibitori SGLT2 (P per interazione = 0,66). In effetti, durante il follow up dello studio SOUL circa la metà dei pazienti diabetici hanno ricevuto anche inibitori SGLT2. Questa terapia farmacologica non ha tuttavia avuto alcuna influenza sugli effetti positivi della semaglutide orale, che agisce in modo del tutto indipendente e con un diverso meccanismo biologico (3).

Si nota inoltre che i livelli di emoglobina glicata e di proteina C-reattiva ad alta sensibilità, come pure il peso corpo, sono stati favorevolmente influenzati dalla terapia con semaglutide orale durante lo studio. In media, infatti, i pazienti che assumevano semaglutide hanno ridotto il proprio peso corporeo di oltre 4 kg. Tutti questi elementi possono aver contribuito all’esito del tutto positivo dello studio.

Possiamo quindi concludere che, nel loro insieme, i risultati dello studio SOUL rappresentano un’ulteriore chiara evidenza dei benefici cardiovascolari degli agonisti del recettore del GLP-1, in particolare della semaglutide, nei pazienti ad alto rischio, soprattutto se affetti da diabete mellito e malattia renale. Lo studio ha infatti dimostrato una riduzione clinicamente rilevante dei MACE di maggior rilievo (morte cardiovascolare, infarto miocardico e stroke) per effetto della terapia con semaglutide orale. Si deve comunque sottolineare che il risultato è stato raggiunto con l’unico tra gli agonisti GLP1 somministrabile per via orale. Questo aspetto ha una rilevanza clinica tutt’altro che trascurabile. Come noto, infatti, molti pazienti rifiutano la somministrazione parenterale di farmaci, soprattutto per terapie di lungo periodo (4). La semaglutide orale si candida pertanto ad un ruolo di particolare rilievo clinico nella prevenzione cardiovascolare nei pazienti diabetici ad alto rischio.

Bibliografia

1. Mcguire DK, Marx N, Mulvagh SL, et al. Oral Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in High-Risk Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2025; doi: 10.1056/NEJMoa2501006.
2. Lee MMY, Sattar N, Pop-Busi R, et al. Cardiovascular and Kidney Outcomes and Mortality With Long-Acting Injectable and Oral Glucagon-Like Peptide 1 Receptor Agonists in Individuals With Type 2 Diabetes: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Trials. Diabetes Care 2025; doi: 10.2337/dc25-0241.
3. Marx N, Deanfield JE, Mann JFE, et al. Oral Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Persons With Type 2 Diabetes, According to SGLT2i Use: Prespecified Analyses of the SOUL Randomized Trial. Circulation 2025; doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.125.074545.
4. Alsbrooks K & Hoerauf K. Prevalence, causes, impacts, and management of needle phobia: An international survey of a general adult population. PLoS One 2022;17(11):e0276814.