Scompenso cardiaco, non è ancora il tempo dei farmaci inotropi

I risultati del trial GALACTIC-HF (1) sull’impiego di omecamtiv mecarbil nei pazienti con scompenso cardiaco a frazione di eiezione ridotta hanno riacceso l’attenzione sui farmaci inotropi. Come ha sottolineato Luigi Tavazzi, autore di un editoriale sui progressi nella gestione dello scompenso cardiaco pubblicato in occasione dei cinquant’anni del Giornale Italiano di Cardiologia (2), queste molecole costituiscono “un antico sogno dei cardiologi”, da sempre attratti dalla possibilità di poter agire direttamente sulla capacità contrattile del cuore.

Sebbene alla luce dei risultati del trial GALACTIC-HF – positivi ma non certo eccezionali – sembra difficile che omecamtiv mecarbil riesca a ritagliarsi uno spazio rilevante in uno scenario terapeutico che negli ultimi anni ha visto l’arrivo di terapie breakthrough, come gli ARNI e gli inibitori di SGLT2, quello dei farmaci inotropi costituisce sicuramente un fronte interessante in termini di ricerca. Oltre a omecamtiv mecarbil, infatti, diverse altre molecole appartenenti a questa classe terapeutica sono attualmente in fase di studio.

I primi farmaci inotropi: i calcitropi

Per diverso tempo la categoria dei farmaci inotropi era composta esclusivamente da molecole in grado di alterare la performance cardiaca agendo sugli ioni calcio (Ca²⁺) dei miociti cardiaci, come le catecolamine, gli inibitori della fosfodiesterasi 3 e i glicosidi cardioattivi (3). Tutti questi farmaci – detti calcitropi – aumentano la forza contrattile del muscolo miocardico modificando la concentrazione intracellulare di Ca²⁺.

Tuttavia, nonostante i calcitropi cardiaci si siano dimostrati in grado di migliorare la sintomatologia e la contrattilità miocardica in termini di rapporto tra la differenza di pressione sistolica del ventricolo sinistro per unità di tempo (dP/dt) e performance emodinamica, il loro utilizzo a lungo termine è risultato associato – in diversi trial randomizzati e studi di coorte (4,5,6) – a un aumento della mortalità. Per questo motivo al momento si ritiene che questi farmaci possano avere un ruolo solo nell’ambito dello shock cardiogeno, delle cure palliative o come bridge al trapianto.

Farmaci miotropi: il sarcomero come target terapeutico

Poiché la miosina costituisce l’attore principale all’interno dei sarcomeri, gli agenti terapeutici che agiscono su questa proteina o sugli altri elementi strutturali delle unità contrattili vengono definiti miotropi. Il primo farmaco miotropo studiato nell’ambito dello scompenso cardiaco a frazione di eiezione ridotta è omecamtiv mecarbil, molecola in grado di legarsi selettivamente alla miosina cardiaca e di aumentare il numero di teste di miosina impegnate nel powerstroke (7).

Nel trial di fase II COSMIC-HF, i cui risultati erano stati pubblicati nel 2016 su Lancet, l’impiego di omecamtiv mecarbil con dosaggi modulati in basa alla farmacocinetica era risultato associato a un aumento del volume e della funzionalità ventricolare (8). Sulla base di questi risultati è stato poi progettato il trial randomizzato di fase III GALACTIC-HF, i cui risultati sono stati presentati nel corso dell’ultimo congresso dell’American Heart Association e pubblicati sul New England Journal of Medicine (1).

Questo studio ha preso in considerazione 8.256 pazienti, sia ospedalizzati che ambulatoriali, con scompenso cardiaco a frazione di eiezione ridotta (≤35%) sintomatico, i quali sono stati randomizzati per ricevere omecamtiv mecarbil o un placebo in aggiunta ai trattamenti standard per lo scompenso. Al follow up medio di 21,8 mesi l’outcome primario – costituito da un endpoint composito di morte per cause cardiovascolari o ospedalizzazioni o visite ospedalieri urgenti – si è verificato nel 37,0% dei pazienti sottoposti al trattamenti con omecamtiv mecarbil e nel 39,1% di quelli sottoposti al placebo (P=0,03). Non sono emerse differenze tra i due gruppi, invece, in termini di mortalità cardiovascolare (19,6% vs. 19,4%) e incidenza di ischemie e aritmie ventricolari.

Per la prima volta, quindi, un farmaco in grado di aumentare la contrattilità cardiaca agendo sulla miosina si è dimostrato in grado di migliore, seppur di poco, un outcome clinico nell’ambito dello scompenso cardiaco a frazione di eiezione ridotta, senza particolari controindicazioni in termini di sicurezza. “Ricordando le frequenti complicanze indotte dagli inotropi storici – scrive Tavazzi – è importante rimarcare la non evidenza di effetti tossici a livello cardiaco, eccetto che per un lieve rialzo della troponina di 4 mg/l a 12 mesi”.

Tuttavia, come hanno fatto notare alcuni autori, data la dimensione modesta dell’effetto associato al trattamento con omecamtiv mecarbil e il mancato riscontro di una riduzione della mortalità cardiovascolare è probabile che questo agente farà fatica a farsi spazio nel panorama dei trattamenti per lo scompenso cardiaco a frazione di eiezione ridotta, caratterizzato dalla presenza di diversi agenti in grado di migliorare significativamente la sopravvivenza. “Dati i vincoli di costo e il già significativo carico di pillole per le quattro classi di farmaci note per ridurre la mortalità in questa patologia – scriveva John Mandrola, elettrofisiologo del Baptist Health di Lousville, in un articolo di commento su Medscape – dubito che questo agente riesca a inserirsi. La domanda più ampia, tuttavia, è se questa classe di farmaci costituisca un’area fertile di ricerca”.

Una nuova classe di farmaci inotropi: i mitotropi

Un’altra classe terapeutica appartenente alla famiglia dei farmaci inotropi, infine, si pone l’obiettivo di agire direttamente sui sugli organelli cellulari responsabili della produzione di energia, i mitocondri, i quali costituiscono un target particolarmente attraente a causa dell’enorme quantità di energia necessaria per disporre di una contrattilità miocardica adeguata. Diversi agenti in grado di agire direttamente sui mitocondri cardiaci o di alterare il metabolismo miocardico – detti mitotropi – sono attualmente in fase di studio a livello sia pre-clinico che clinico. Tuttavia, sebbene alcuni di questi abbiano messo in evidenza risultati promettenti, al momento non sono disponibili trial clinici di grandi dimensioni sul loro utilizzo.

In conclusione, nonostante alcuni primi segnali incoraggianti, è presto per parlare di un ruolo rilevante dei farmaci inotropi nel trattamento dello scompenso cardiaco a frazione di eiezione ridotta. Studi futuri dimostreranno se la possibilità di agire direttamente sulla contrattilità miocardica potrà avere un effetto rilevante sulla gestione di questa patologia. È possibile, ad esempio, che l’impiego di agenti come omecamtiv mecarbil possa ritagliarsi un ruolo in specifiche sotto-classi di pazienti, come quelli caratterizzati da una frazione di eiezione molto compromessa, o nell’ambito di combinazioni terapeutiche. “Con l’armamentario terapeutico che si espande – conclude Gregory Lip, locum chief-editor di Nature Reviews Cardiology – la sfida sarà quella di trovare la combinazione ottimale di farmaci per il singolo paziente” (7).

Fabio Ambrosino

Bibliografia

1. Teerlink JR, Diaz R, Felker GM, et al. Cardiac Myosin Activation with Omecamtiv Mecarbil in Systolic Heart Failure. N Eng J Med 2020; 384:105-116.
2. Tavazzi L. Progressi nella gestione dello scompenso cardiaco. Giornale Italiano di Cardiologia 2021; 22(1): 3-19.
3. Psotka MA, Gottlieb SS, Francis GS, et al. Cardiac Calcitropes, Myotropes,and Mitotropes. JACC 2019; 73(10): 2345 – 53.
4. Elkayam U, Tasissa G, Binanay C, et al. Use and impact of inotropes and vasodilator therapy in hospitalized patients with severe heart failure.  Am Heart J 2007; 153(1): 98-104.
5. Felker GM, Benza RL, Chandler AB, et al. Heart failure etiology and response tomilrinone in decompensated heart failure: Results from the OPTIME-CHF study. JACC 2003; 41(6): 997-1003.
6. Cohn JM, Goldstein SO, Greenberg GH, et al. A Dose-Dependent Increase in Mortality with Vesnarinone among Patients with Severe Heart Failure. N Eng J M 1998; 339:1810-1816.
7. Lim G. Drugs targeting the sarcomere in heart failure and hyperthrophic cardiomyopathy. Nat Rev Cardiol 2020; 18: 71.
8. Teerlink JR, Felker GM, McMurray JJV, et al. Chronic Oral Study of Myosin Activation to Increase Contractility in Heart Failure (COSMIC-HF): a phase 2, pharmacokinetic, randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2016; 338(10062): 2895-2903.