Un paziente su quattro sviluppa un’insufficienza cardiaca a seguito di un infarto del miocardio, un esito i cui meccanismi fisiologici sono ancora in larga parte sconosciuti. Un gruppo di ricerca della Perelman School of Medicine dell’University of Pennsylvania ha indagato questo fenomeno su dei topi geneticamente modificati, scoprendo che l’attività di alcune proteine prodotte nell’epicardio potrebbe essere alla base della risposta immunitaria che causa la degradazione del tessuto cardiaco. I risultati dello studio, pubblicati sul Journal of Clinical Investigation, potrebbero aprire la strada per la progettazione di farmaci in grado di prevenire lo sviluppo di questa condizione a seguito di un infarto del miocardio.
In uno studio precedente i ricercatori avevano messo in evidenza il ruolo di una serie di interazioni proteina-proteina che avviene a livello dell’epicardio, nota come Hippo pathway, nel favorire un corretto sviluppo cardiaco nelle prima fasi di vita. Un’altra ricerca aveva invece dimostrato che, nei topi neonati, alcune delle proteine attive in questo meccanismo di segnalazione (le proteine YAP e TAZ) contribuiscono al processo di rigenerazione del muscolo cardiaco a seguito di una lesione prodotta sperimentalmente. Il gruppo di ricerca della Perelman School of Medicine ha quindi deciso di indagare il ruolo delle proteine YAP e TAZ nei meccanismi che si verificano in seguito a un infarto del miocardio in una popolazione di topi adulti. Per farlo hanno messo a confronto le risposte immunitarie di un gruppo di topi normali e di un gruppo di topi modificati geneticamente in modo da non esprimere le proteine YAP e TAZ a livello delle cellule epicardiche. Dai risultati è emerso che, in seguito a un infarto del miocardio indotto sperimentalmente, i topi senza proteine YAP e TAZ hanno sviluppato una risposta immunitaria esagerata seguita da infiammazione e fibrosi diffuse a livello del muscolo cardiaco. Al contrario, i topi non modificati sono andati incontro a un processo di rigenerazione normale, caratterizzato da fibrosi circoscritta all’area deprivata dall’apporto di ossigeno. “Il cuore dei topi modificati era essenzialmente rivestito di cellule fibrotiche”, ha spiegato Rajan Jain, docente di Cardiovascular Medicine della Perelman School of Medicine responsabile della ricerca. “Una risposta immunitaria estrema risultata associata a un declino della funzione cardiaca simile a quella che si verifica negli esseri umani che sviluppano un’insufficienza cardiaca, accompagnata inoltre da perdita di peso e da un tasso di mortalità più elevato”.
Sulla base delle evidenze raccolte, gli autori dello studio hanno ipotizzato che le proteine della Hippo pathway potrebbero innescare la produzione di interferoni gamma, una classe di proteine coinvolte nella regolazione della risposta immunitaria. Infatti, questi a loro volta modulano l’attività delle cellule T regolatorie, o “T-regs”, il cui ruolo è quello di attenuare, dopo un infarto del miocardio, la risposta immunitaria a livello del muscolo cardiaco. Nei topi geneticamente modificati in modo da non esprimere le proteine YAP e TAZ questo processo sarebbe quindi alterato, lasciando libero spazio ai processi infiammatori. Per questo motivo in una fase successiva dell’esperimento i ricercatori della Perelman School of Medicine hanno applicato, a seguito di un infarto del miocardio indotto sperimentalmente, un idrogel contenente interferoni gamma sul muscolo cardiaco dei topi modificati. Come previsto, l’introduzione artificiale degli interferoni ha determinato un maggiore reclutamento di cellule T-regs, con successiva attenuazione della risposta immunitaria. Il gruppo di ricerca ha quindi ora l’obiettivo di mappare con maggiore dettaglio la risposta immunitaria alla base del meccanismo fibrotico, un progetto che potrebbe permettere di identificare molteplici target per lo sviluppo di farmaci in grado di prevenire lo sviluppo di un’insufficienza cardiaca in seguito a un infarto del miocardio.
Fabio Ambrosino
▼ Ramjee V, Deqiang L, Manderfield LJ, et al. Epicardial YAP/TAZ orchestrate an immunosuppressive response following myocardial infarction. Journal of Clinical Investigation, 2017; DOI: 10.1172/JCI88759
▼ Singh A, Ramesh S, Cibi DM, et al. Hippo Signaling Mediators Yap and Taz Are Required in the Epicardium for Coronary Vasculature Development. Cell Reports, 2016; 15 (7): 1384
