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Microbiota e malattie cardiache: una connessione cuore-intestino?

A cura di Gianluigi Condorelli By 20 Dicembre 2021Gennaio 25th, 2022No Comments
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La flora intestinale è l’insieme dei batteri presenti nell’intestino dell’uomo. Il termine scientifico corretto per descrivere tali microrganismi è microbiota intestinale. Alcune volte, in maniera impropria, il microbioma e il microbiota vengono utilizzati come sinonimi. Il microbioma, invece, indica il genoma del microbiota.
Molti metaboliti prodotti dal microbiota sono stati associati a diverse patologie cardiovascolari: dall’ipertensione arteriosa, aterosclerosi allo scompenso cardiaco (1).
Evidenze accumulate nell’ultimo decennio suggeriscono che il microbiota funziona similmente al sistema endocrino, ovvero attraverso la produzione di metaboliti attivi che possono influenzare la fisiologia dell’ospite (1). Alcuni di questi sono stati direttamente coinvolti nella fisiopatologia di diverse malattie cardiovascolari (1).

I batteri colonizzano l’intestino umano subito dopo la nascita e rappresentano circa il 50% del peso secco delle feci (1). Sono presenti circa 500 diversi tipi di batteri che vivono in simbiosi con l’ospite, svolgendo funzioni essenziali come produrre la vitamina K e la biotina, facilitare l’assorbimento di importanti metaboliti, promuovere e sviluppare l’immunità della mucosa intestinale e la tolleranza alimentare ed impedire lo sviluppo di ceppi batterici dannosi per la salute umana (1). Il microbioma rappresenta la complessità genetica della flora batterica intestinale, circa il doppio di quella umana (1).

Il microbiota inizia a formarsi durante il parto, nel passaggio vaginale, la sua composizione varia da individuo ad individuo (1). L’integrazione tra genetica individuale e varietà della flora intestinale determina le risposte a dieta, antibiotici e altri farmaci, condizionando anche l’efficacia e la tossicità di questi ultimi nell’individuo (1).

Diverse vie metaboliche microbiche intestinali, compresa la produzione di trimetilammina e trimetilammina N-ossido, acidi grassi a catena corta e acidi biliari secondari sembrano partecipare allo sviluppo e alla progressione delle malattie cardiovascolari, compresa l’insufficienza cardiaca.

Microbiota malattie cardiache

Elaborazione grafica di testo, Ref. 1

Acidi grassi a catena corta (SCFA)
La stragrande maggioranza della flora batterica intestinale risiede nel colon. In questa sede, i batteri producono acidi grassi a catena corta (short-chain fatty acids SCFA) tra cui l’acetato, il propionato ed il butirrato, rappresentando prodotti finali della fermentazione anaerobica negli alimenti come fibre vegetali, amidi, proteine o zuccheri complessi che riescono a resistere alla digestione gastrica (1). Molti di questi SCFA possono passare la barriera intestinale ed essere rilasciati nella circolazione dove, attraverso l’interazione con recettori specifici, possono indurre ipertensione arteriosa (1). Inoltre, i batteri che producono acetato sono risultati efficaci nella protezione dall’ipertensione arteriosa, dall’ipertrofia e fibrosi cardiache (1).

Acidi Biliari
Un’altra categoria di metaboliti modificati dal microbiota ed attivi biologicamente sono gli acidi biliari. Pur prodotti dal fegato e in grande misura riassorbiti dall’intestino, una piccola percentuale di questi, detti primari, come l’acido colico e chenodesossicolico (CDCA), viene modificata nell’intestino crasso, producendo acidi biliari detti “secondari”, tra cui l’acido desossicolico (DCA) ed il litocolato (LCA) (1). La composizione di questi ultimi dipende in primis dalla percentuale degli acidi biliari primari.
L’interazione tra acidi biliari e microbiota intestinale può essere diretta o indiretta (1). Per esempio, è noto che durante la colelitiasi, elevati livelli di acidi biliari possono determinare un effetto cronotropo negativo sul miocardio, interferendo con i recettori beta-adrenergici (1). Gli acidi biliari secondari posso avere un effetto simile, seppur in misura minore, agli acidi biliari primari. Un’ulteriore spinta alla conoscenza del meccanismo d’azione degli acidi biliari si è avuta a seguito dell’identificazione dei recettori, come il recettore specifico FXR, o altri (1).
Il CDCA è il più potente agonista del FXR, seguito da DCA ed LCA. Oltre a controllare la produzione di acidi biliari primari, FXR svolge un ruolo nell’infiammazione inibendo l’attivazione di un fattore chiave: NF-kB (1). Per questa attività il recettore FXR è stato utilizzato per la terapia dell’aterosclerosi in modelli preclinici (1).

Trimetilammina (TMA) e trimetilammina N-ossido (TMAO)
Sono metaboliti di una via molecolare che interseca dieta, microbiota e rischio di trombosi ed aterosclerosi (1-3).

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Elaborazione grafica di Fig. 3, Ref. 1
Elaborazione grafica di testo, Ref 4

TMA = Trimetilammina; TMAO = trimetilammina N-ossido; FMO =monoossigenasi contenenti flavina

La connessione tra livelli ematici di TMAO e l’incidenza di infarto, ictus e morte è stata dimostrata in diversi studi e confermata in una recente meta-analisi (2). Un’evidenza che disorienta il legame tra TMAO e malattia cardiaca è l’alto contenuto di TMAO in alcuni tipi di pesce (notoriamente è un alimento anti-aterosclerotico). È possibile che l’effetto deleterio del TMAO sia annullato da altri metaboliti contenuti nei pesci, tra cui gli acidi grassi contenenti omega-3 (1-3).  I meccanismi d’azione e loro specificità del TMAO sul sistema cardiovascolare sono comunque ancora oggetto di studi investigativi. Inoltre, è possibile che altri metaboliti della via del TMAO possano giocare un ruolo negativo sulla patogenesi di eventi cardiovascolari maggiori. TMAO può agire attraverso diversi meccanismi (3). Studi sperimentali pre-clinici indicano che livelli elevati di TMAO incrementano l’aterogenesi in animali da esperimento, agendo in particolare sull’attivazione dei macrofagi nella placca (3) ed inoltre, possono stimolare l’aggregazione piastrinica (1). L’effetto trombogenico del TMA è stato studiato anche nell’uomo, dove si è confermato che una dieta ricca in colina incrementa l’aggregazione piastrinica. Si è notato che livelli alti di TMAO contrastano l’effetto anti-aggregante di aspirina a basse dosi (1), ciò potrebbe spiegare il rischio residuo di trombosi in pazienti in terapia con basse dosi di aspirina.

Anche nello scompenso cardiaco, TMAO potrebbe avere un ruolo rilevante, come indicato da numerosi studi sperimentali e clinici. In particolare, livelli elevati di TMAO sono associati ad un incremento di mortalità in pazienti con scompenso cardiaco e peggiori parametri emodinamici, nello specifico, di funzione diastolica (1). TMAO quindi potrebbe essere utilizzato come biomarker circolante di insufficienza cardiaca, similmente ai peptidi natriuretici (1). Una correlazione peggiorativa tra livelli di TMAO e prognosi è stata dimostrata anche con le patologie renali.

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La modifica del patrimonio batterico dell’intestino, incidendo direttamente sulla produzione di questi metaboliti attivi, potrebbe essere utilizzata nel prossimo futuro come nuovo strumento terapeutico per le malattie cardiovascolari. Difatti, sono state descritte in pazienti con scompenso cardiaco alterazioni della composizione del microbiota intestinale (disbiosi) (2). In questi pazienti, la barriera intestinale risulta alterata, determinando un’infiammazione intestinale ed un passaggio di lipopolisaccaride, prodotto dai batteri gram negativi, in circolo, con attivazione dell’infiammazione (1). La disbiosi è stata dimostrata anche in pazienti diabetici ed ipertesi. Sono in grado di modificare la flora batterica intestinale:

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PREBIOTICI E PROBIOTICI

I primi sono prodotti dietetici non digeribili che possono alterare la composizione e la funzione del microbiota o determinare la crescita di specifici microorganismi; i probiotici sono microorganismi vivi (1). Dati sperimentali indicano che la somministrazione di alcuni di questi supplementi ha un effetto terapeutico nelle patologie cardiovascolari (1) e i dati sull’uomo sono però ancora in via di verifica definitiva. Altri studi dimostrano che il trapianto di microbiota fecale da un individuo ad un altro migliora la sensibilità all’insulina in pazienti diabetici.

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DIETA

È stato osservato che la dieta mediterranea o quella ricca di frutta e vegetali, povera in grassi saturi e sodio (DASH), sono accompagnate da una riduzione dei livelli circolanti di TMAO (1), così come una dieta ricca in carne rossa è accompagnata da un incremento dei livelli di TMAO, in questo caso attraverso la carnitina. Un consolidamento dei dati di correlazione tra dieta, TMAO e malattie cardiache potrebbe incrementare il razionale dell’utilizzo di alcune diete per la prevenzione delle stesse.

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INIBITORI DI ENZIMI DELLA VIA MOLECOLARE DELLA PRODUZIONE DI TMAO

L’utilizzo di questi inibitori potrebbe essere un ulteriore strumento futuro per modificare i livelli di questo metabolita e migliorare la prognosi delle patologie cardiovascolari.

 

Prof. Gianluigi Condorelli
Direttore del Dipartimento cardiovascolare
presso IRCCS Istituto Clinico Humanitas
di Rozzano (MI)

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Bibliografia
1. Tang WHW, Li DY, Hazen SL. Dietary metabolism, the gut microbiome, and heart failure. Nat Rev Cardiol 2019; 16 (3): 137 – 154.
2. Tang WHW, Bäckhed F, Landmesser U, Hazen S. Intestinal Microbiota in Cardiovascular Health and Disease: JACC State-of-the-Art Review. J Am Coll Cardiol 2019; 73 (16): 2089 – 2105.
3. Schiattarella GG, Sannino A, Toscano E, et al. Gut microbe-generated metabolite trimethylamine-N-oxide as cardiovascular risk biomarker: a systematic review and dose-response meta-analysis. Eur Heart J 2017; 38 (39): 2948 – 2956.
4. Tang WH, Wang Z, Levison BS, et al. Intestinal Microbial Metabolism of Phosphatidylcholine and Cardiovascular Risk. N Engl J Med 2013; 368 (17): 1575 – 84.