Ipercolesterolemia: i vantaggi di rosuvastatina-ezetimibe

La riduzione dei livelli di colesterolo LDL rappresenta una priorità nella gestione dei pazienti con rischio cardiovascolare elevato e molto elevato. Questo obiettivo deve essere perseguito con equilibrio clinico e nel rispetto dei dettami di appropriatezza prescrittiva. Gli obiettivi indicati nei documenti scientifici e degli enti regolatori devono, quindi, essere raggiunti e mantenuti nel tempo. Tuttavia, le sole statine non sono sempre sufficienti. Questi farmaci, infatti, non consentono il raggiungimento degli obiettivi terapeutici in tutti i pazienti, soprattutto quando è necessario scendere al di sotto dei 55 mg/dl di colesterolo LDL, come indicato dalle nuove linee guida ESC sulle dislipidemie (1). Inoltre, come già detto, il ricorso a dosi elevate di statine può determinare la comparsa di effetti collaterali e reazioni avverse clinicamente rilevanti, con un impatto negativo sull’aderenza dei pazienti alle indicazioni terapeutiche (2).

Nell’arco degli ultimi anni, tuttavia, l’armamentario terapeutico per la prevenzione cardiovascolare si è ulteriormente arricchito. Si è infatti resa disponibile una nuova molecola efficace nel ridurre i livelli plasmatici di colesterolo: ezetimibe. Questo farmaco è un inibitore selettivo dell’assorbimento intestinale del colesterolo, appartenente alla classe dei 2-azetidinoni. Ezetimibe si localizza a livello dell’orletto a spazzola della mucosa del piccolo intestino, dove blocca l’assorbimento di colesterolo da parte degli enterociti agendo a livello di una proteina trans-membrana: la NPC1L1.  Si ritiene che ezetimibe interagisca con questa proteina, inibendone la capacità di trasporto del colesterolo. Tuttavia, la riduzione dell’assorbimento intestinale di colesterolo, provocata da ezetimibe, promuove, a sua volta, un consistente incremento della sintesi epatica di colesterolo, con un meccanismo di tipo compensatorio. La combinazione di una statina che inibisce la sintesi epatica di colesterolo con ezetimibe realizza, pertanto, una sinergia terapeutica particolarmente interessante nel modello concettuale della cosiddetta “doppia inibizione di produzione e assorbimento del colesterolo” (3).

Nella pratica clinica, quando utilizzata in monoterapia, ezetimibe ha un’efficacia relativamente limitata, riducendo il colesterolo LDL del 15-20%. Al contrario, l’associazione con una statina determina un effetto di particolare rilievo. La combinazione rosuvastatina-ezetimibe determina, infatti, una ulteriore riduzione dei valori di colesterolo LDL di oltre il 15-20%, rispetto al risultato raggiunto con la sola statina (3).

In definitiva, come già detto, il raggiungimento della soglia critica dei 55 mg/dl di colesterolo LDL nei pazienti con rischio cardiovascolare molto elevato risulta in genere particolarmente impegnativo. Pertanto, l’associazione rosuvastatina-ezetimibe può consentire l’effettivo raggiungimento dell’obiettivo terapeutico, evitando tuttavia il rischio di reazioni avverse potenzialmente associate alle dosi più elevate di statina.

Questo ruolo di ezetimibe è riconosciuto anche nelle indicazioni dell’AIFA, contenute nella nota 13. L’AIFA riconosce, infatti, la possibilità di utilizzare la combinazione rosuvastatina-ezetimibe nei pazienti a rischio elevato e molto elevato, con la finalità di raggiungere gli obiettivi raccomandati di colesterolo LDL.

Com’è noto l’attività farmacologica di tutte le statine risiede nella loro attività di inibizione della sintesi endogena di colesterolo. Tale effetto si produce grazie alla capacità di questi farmaci di interagire in modo competitivo con l’HMG-CoA reduttasi. Le statine, tuttavia, non sono tutte uguali fra loro. In particolare, la rosuvastatina si caratterizza per la maggiore efficacia rispetto a tutte le altre molecole della stessa classe attualmente disponibili nel nostro paese (4). Le dosi di rosuvastatina abitualmente in uso consentono una riduzione del colesterolo LDL compresa tra il 40% per i 5 mg e il 65% per i 40 mg (4). Interessante è anche l’osservazione che tale attività sul colesterolo LDL si accompagna a un incremento della concentrazione del colesterolo HDL, mediamente intorno attorno al 6-9%. Il farmaco si è poi dimostrato in grado di ridurre in modo efficace anche i trigliceridi del 20-25%. La rosuvastatina è, inoltre, ben tollerata e i risultati clinici attualmente disponibili indicano un profilo di sicurezza sovrapponibile a quello delle statine attualmente in uso, con un grado minore di interazione con altri farmaci rispetto ad altre molecole della stessa classe.

In definitiva, con la combinazione rosuvastatina-ezetimibe potremmo ottenere consistenti riduzioni del colesterolo LDL (5):

1. Rosuvastatina-ezetimibe (5 mg /10 mg): riduzione attesa del colesterolo LDL del 50-55%;
2. Rosuvastatina-ezetimibe (10 mg /10 mg): riduzione attesa del colesterolo LDL del 55-60%;
3. Rosuvastatina-ezetimibe (20 mg/10 mg): riduzione attesa del colesterolo LDL del 60-65%.

Bibliografia

1. Mach F, Baigent C, Catapano AL, et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk: The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS). European Heart Journal 2019; doi: 10.1093/eurheartj/ehz455.
2. Colivicchi F, Tubaro M, Santini M. Clinical implications of switching from intensive to moderate statin therapy after acute coronary syndromes. International Journal of Cardiology 2011; 152: 56-60.
3. Ballantyne CM, Houri J, Notarbartolo A, et al. Effect of ezetimibe coadministered with atorvastatin in 628 patients with primary hypercholesterolemia: a prospective, randomized, double-blind trial. Circulation 2003; 107: 2409-15
4. Catapano AL, Graham I, De Backer G, et al. 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias. European Heart Journal 2016;37:2999-3058.
5. Hong SJ, Jeong HS, Ahn JC, et al. A Phase III, Multicenter, Randomized, Double-blind, Active Comparator Clinical Trial to Compare the Efficacy and Safety of Combination Therapy With Ezetimibe and Rosuvastatin Versus Rosuvastatin Monotherapy in Patients With Hypercholesterolemia: I-ROSETTE (Ildong Rosuvastatin & Ezetimibe for Hypercholesterolemia) Randomized Controlled Trial. Clin Ther 2018; 40:226-241.

Con un contributo non condizionato di