Quali sono gli effetti associati al raggiungimento di un livello di colesterolo LDL estremamente basso (<30 mg/dL)? Era questa la domanda al centro di una revisione pubblicata qualche giorno fa sull’European Heart Journal (1). Alla luce dell’efficace dei nuovi trattamenti per l’ipercolesterolemia – in grado di ridurre in modo molto robusto i livelli di questo biomarcatore – gli autori hanno analizzato i dati relativi a pazienti affetti da malattie genetiche caratterizzate da ipocolesterolemia e valutato i risultati delle analisi secondarie dei grandi trial randomizzati riguardanti i soggetti con livelli di colesterolo <30 mg/dL.
Negli ultimi anni il panorama dei trattamenti per l’ipercolesterolemia ha visto l’introduzione di potenti farmaci – come le statine ad alta intensità, la combinazione rosuvastatina/ezetimibe, gli inibitori di PCSK9 – in grado di ridurre i livelli di colesterolo LDL fino a valori difficilmente raggiunti in precedenza. Sebbene i benefici in termini di rischio cardiovascolare siano stati messi in evidenza anche nei pazienti che raggiungono target molto bassi (2, 3, 4) non è chiaro, tuttavia, se il superamento della soglia dei <30 mg/dL possa di per sé associarsi a una maggiore probabilità di eventi avversi.
Sono stati quindi presi in considerazione i pazienti affetti da sei condizioni genetiche caratterizzate da livelli di colesterolo LDL estremamente bassi: perdita di funzione di PCSK9, abetalipoproteinemia, ipobetalipoproteinemia familiare, ipolipidemia familiare combinata, malattia da ritenzione di chilomicroni e sindrome di Smith-Lemli-Opitz. In aggiunta, i ricercatori hanno valutato anche alle analisi secondarie dei grandi trial sui trattamenti per l’ipercolesterolemia relative a soggetti con livelli di colesterolo <30 mg/dL.
In generale i dati relativi ai soggetti con queste patologie genetiche non hanno messo in evidenza comorbilità associabili ai bassi livelli di colesterolo LDL. Al contrario, alcuni pazienti – come quelli con perdita di funzione di PCDK9 – sono risultati associati a un rischio minore di eventi coronarici rispetto ai soggetti di controllo e a un tasso minore di eventi cardiovascolari attesi sulla base dei livelli di colesterolo LDL. Un effetto questo che secondo gli autori potrebbe essere associato a un’ateroprotezione a lungo termine determinata dai bassi livelli di colesterolo ma anche, potenzialmente, a effetti colesterolo-indipendenti.
I risultati provenienti dalle analisi secondarie dei trial hanno messo in evidenza come un livello di colesterolo LDL <30 mg/dL si associ a fenomeni di regressione delle placche aterosclerotiche e a una riduzione significativa dell’endpoint composito di morte cardiovascolare, infarto miocardico, ictus ischemico, rivascolarizzazione coronarica e angina instabile. Un beneficio, questo, che aumenta in modo lineare in relazione all’abbassamento dei livelli di colesterolo, in apparenza senza mai raggiungere un effetto pleateau (2, 3, 4). Allo stesso tempo, tuttavia, alcuni dati relativi alla sicurezza hanno messo in evidenza una possibile associazione a lungo termine tra livelli di colesterolo <30 mg/dL e un rischio maggiore di diabete, ictus emorragico intraparenchimale e cataratta.
In conclusione gli autori della revisione pubblicata sull’European Heart Journal sottolineano come le evidenze mostrino un beneficio sul rischio cardiovascolare associato all’abbassamento dei livelli di colesterolo oltre la soglia dei 30 mg/dL. Un beneficio, questo, che non raggiunge un plateau neanche per livelli inferiori ai 10 mg/dL e che non si associa, generalmente, a un tasso maggiore di eventi avversi. Tuttavia, concludono, “c’è una certa preoccupazione circa la limitatezza dei dati provenienti dai trial clinici randomizzati in merito alla sicurezza a lungo termine associata a livelli di colesterolo LDL <15 mg/dL.
Fabio Ambrosino
Bibliografia
1. Karagiannis AD, Mehta A, Dhindsa DS, et al. How low is safe? The frontier of very low (<30 mg/dL) LDL cholesterol. European Heart Journal 2021; 42: 2154–2169.
2. Ray KK, Ginsber HN, Davidson MH, et al. Reductions in atherogenic lipids and major cardiovascular events: a pooled analysis of 10 ODYSSEY trials comparing alirocumab with control. Circulation 2016;134:1931–1943.
3. Giugliano RP, Wiviott SD, Blazing MA, et al. Long-term safety and efficacy of achieving very low levels of low-density lipoprotein cholesterol: a prespecified analysis of the IMPROVE-IT trial. JAMA Cardiol 2017; 2: 547–555.
4. Giugliano RP, Pedersen TR, Park J-G, et al. Clinical efficacy and safety of achieving very low LDL-cholesterol concentrations with the PCSK9 inhibitor evolocumab: a prespecified secondary analysis of the FOURIER trial. Lancet 2017; 390: 1962–1971.
