Dal New York Times al Washington Post, dal BMJ a Stat News, tutti i principali media internazionali si sono interessati di una delle vicende più importanti della sanità del 2021: l’approvazione accelerata di un nuovo anticorpo monoclonale con l’indicazione terapeutica per la malattia di Alzheimer.
Se i clinici e i ricercatori in ambito neurologico si sono espressi con prudenza – qualcuno favorevole, qualcuno perplesso – delle critiche interessanti sono giunte anche da medici di cure primarie statunitensi e un post pubblicato su Medscape ha offerto alla discussione argomenti molto interessanti. Sono stati intervistati 340 medici statunitensi, compresi neurologi e medici di medicina generale, chiedendo loro un’opinione sulla controversa approvazione da parte della Food and Drug Administration (FDA) dell’aducanumab (Aduhelm). Quasi 9 neurologi su 10 e una proporzione simile di medici di cure primarie non si sono dichiarati d’accordo, perché le prove di beneficio/danno del farmaco sono state giudicate insufficienti. Inoltre, i medici intervistati temono che la pressione dei pazienti e delle famiglie possa incentivare una prescrizione che oltre ad essere poco promettente dal punto di vista clinico potrebbe tradursi in un salasso per il sistema sanitario.
“La saga dell’aducanumab – leggiamo nell’articolo – ha oscurato il fatto che le cure primarie possono già fare molto per prevenire il declino cognitivo a una frazione del costo previsto di questo farmaco. All’inizio di quest’anno, l’American HeartAssociation ha pubblicato un documento che ha identificato diversi importanti fattori di rischio modificabili per il declino cognitivo: depressione, ipertensione di mezza età, obesità di mezza età, inattività fisica, diabete, iperlipidemia e fumo”.
Un altro articolo importante di Bishal Gyawali, Stephen Ross e Aaron Kesselheim è stato pubblicato sul JAMA Internal Medicine il 13 luglio 2021 (1). Quest’anno, scrivono gli autori, c’è stata molta discussione sul percorso di approvazione accelerato in due contesti di alto profilo. In primo luogo, alcuni farmaci antitumorali con approvazione accelerata hanno fallito i loro studi confermativi ma non sono stati ritirati dal mercato, come discusso in una riunione dell’FDA Oncologic Drugs Advisory Committee (ODAC) nell’aprile 2021. Quindi nel giugno 2021 la FDA ha utilizzato l’approvazione accelerata per aducanumab con indicazione per la malattia di Alzheimer, sulla base della capacità del farmaco di ridurre il numero di placche amiloidi nel cervello (2).
I farmaci oncologici di efficacia non confermata e l’approvazione di aducanumab evidenziano tre principali preoccupazioni. In primo luogo, l’approvazione di aducanumab ha dimostrato una incoerenza rispetto al significato dell’espressione “ragionevolmente probabile” riferita alla capacità di un esito surrogato di promettere un beneficio clinico. Le placche amiloidi, che sono spesso ma non sempre visibili nei pazienti con malattia di Alzheimer, sono state precedentemente bersaglio di diversi farmaci che però non hanno manifestato effetti sul miglioramento della funzione cognitiva. Risultati che mettono in discussione l’affidabilità della riduzione delle placche come marker surrogato per il beneficio clinico.
In secondo luogo, la raccomandazione agli sponsor di completare gli studi confermativi ha sollevato ulteriori interrogativi. Per l’aducanumab, a Biogen sono stati inspiegabilmente concessi 9 anni per completare uno studio di conferma. Per le approvazioni oncologiche, il tempo mediano (intervallo) dall’approvazione accelerata alla “verifica del beneficio clinico” è stato di 3,4 (0,5-12,6) anni.
Il terzo problema riguarda il significato di “beneficio verificato”. Tra i farmaci antitumorali con approvazione accelerata che la FDA ha convertito in approvazione regolare, il 70% delle approvazioni si basava su marker surrogati, come il tasso di risposta o la sopravvivenza libera da progressione, in mancanza di un riscontro in merito alla sopravvivenza globale. Sappiamo infatti che numerosi studi hanno dimostrato che i marcatori surrogati comunemente usati per gli studi sui farmaci oncologici hanno una correlazione limitata o poco chiara con i principali esiti clinici, come la sopravvivenza globale e la qualità della vita.
Sebbene la FDA non sia tenuta a seguire le raccomandazioni di un comitato consultivo – osservano gli autori – è preoccupante che l’ODAC abbia raccomandato il mantenimento di alcune approvazioni anche in mancanza di prove del beneficio clinico dei farmaci per le indicazioni fornite. Tra le ragioni che FDA ha utilizzato per supportare la decisione c’era la mancanza di altre opzioni, l’inclusione di questi farmaci nelle linee guida di pratica clinica e la critica del disegno degli studi di conferma che hanno dato risultati negativi.
Le argomentazioni di Gyawali, Ross e Kesselheim portano alla richiesta di un ripensamento del percorso di approvazione accelerato della FDA. In primo luogo, la decisione sull’aducanumab ha dimostrato la necessità di un più ampio consenso sull’uso dei biomarcatori in qualsiasi tipo di approvazione di farmaci, compreso il modo in cui vengono scelti i biomarcatori. L’attuale tendenza ad accettare marcatori surrogati simili per l’approvazione accelerata come per la conferma del beneficio clinico per l’approvazione ordinaria dovrebbe essere riconsiderata. Gli studi di conferma dovrebbero obbligatoriamente prevedere endpoint clinici, non biomarcatori che non sono stati sottoposti a convalida. Idealmente, il miglioramento della sopravvivenza o della qualità della vita.
In secondo luogo, la FDA dovrebbe richiedere che il protocollo per gli studi di conferma sia finalizzato e concordato come condizione per l’approvazione accelerata, in modo che l’iscrizione allo studio possa iniziare in concomitanza con l’approvazione. Lo stato degli studi di conferma dovrebbe essere reso pubblico almeno una volta all’anno e, quando lo studio di conferma è completato, la FDA dovrebbe richiedere che i risultati dello studio siano prontamente pubblicati.
Terzo, il ritiro dell’approvazione accelerata da parte della FDA dovrebbe essere attivato automaticamente quando lo studio di conferma è negativo senza la necessità di un ritiro volontario da parte del produttore o di una riunione del comitato consultivo. La FDA, gli sponsor e le organizzazioni dei pazienti dovrebbero anche lanciare iniziative di formazione e sensibilizzazione dei cittadini così che un maggior numero di pazienti sia consapevole che le prove per i farmaci che ricevono un’approvazione accelerata sono meno robuste e che l’indicazione verrà revocata se gli studi di conferma non riescono a verificare il beneficio clinico.
In quarto luogo, sebbene al di fuori della competenza della FDA (che – ricordiamo – negli Stati Uniti non si occupa della determinazione del prezzo dei medicinali), il costo di molti farmaci con approvazione accelerata è eccessivo. I Centers for Medicare & Medicaid Services e il Department of Veterans Affairs dovrebbero prendere in considerazione delle strategie per ridurre al minimo il costo per i farmaci approvati sulla base di prove incerte e fornire forti incentivi per il completamento delle sperimentazioni successive all’approvazione.
In conclusione, il percorso di approvazione accelerato della FDA può rendere più rapido l’accesso a trattamenti promettenti. Affinché il pubblico e i medici possano fidarsi del percorso e del valore clinico dei farmaci con approvazione accelerata, sono necessarie delle riforme delle procedure e il completamento tempestivo delle sperimentazioni post-approvazione. La dimostrazione del beneficio clinico dovrebbe essere basata su endpoint clinici e l’indicazione approvata dovrebbe essere prontamente e automaticamente ritirata se lo studio di conferma è negativo.
Luca De Fiore
Bibliografia
1. Gyawali B, Ross JS, Kesselheim AS. Fulfilling the mandate of the US Food and Drug Administration’saccelerated approval pathway: the need for reforms. JAMA Intern Med 2021 Jul 13. doi: 10.1001/jamainternmed.2021.4604.
2. Vanacore N, Blasimme A, Canevelli M. Aducanumab e malattia di Alzheimer: una riflessione critica. Recenti Prog Med 2021; 112: 495-8.
