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Verso una terapia genica per la cardiopatia aritmogena

Intervista a Silvia Giuliana Priori By 9 Maggio 2024No Comments
Interviste
terapia cardiopatia aritmogena

Il 13 aprile scorso è stata presentata presso gli Istituti Clinici Scientifici Maugeri IRCCS di Pavia un’innovativa terapia genica in grado di correggere, con una singola somministrazione, il difetto genetico alla base della forma più comune di cardiopatia aritmogena. Il trattamento in questione è risultato efficace in studi pre-clinici e potrebbe migliorare in modo significativo la prognosi e la qualità di vita dei pazienti affetti da questa patologia.

Abbiamo intervistato Silvia Giuliana Priori, responsabile dell’Unità di Cardiologia Molecolare del Maugeri e direttore della Scuola di specializzazione in Malattie dell’Apparato Cardiovascolare dell’Università degli Studi di Pavia.

Qual è il razionale dietro l’impiego di una terapia genica per la cardiopatia aritmogena?

La cardiopatia aritmogena è una patologia che causa delle aritmie piuttosto gravi, come le tachicardie ventricolari, che possono degenerare e portare a un arresto cardiaco. Alla base ci sono dei difetti genetici che coinvolgono cinque geni diversi. Quindi la prima cosa da dire è che non ci sarà una sola terapia genica, ma terapie diverse a seconda del gene coinvolto. Quello da cui si è partiti è un trattamento che corregge la carenza di una proteina, la placofillina, che è il problema sottostante la forma di cardiopatia aritmogena più comune.

Qual è il ruolo della placofillina nel meccanismo patogenetico della patologia?

La placofillina ha un ruolo molto importante a livello cardiaco perché tiene unite le cellule cardiache. Per la funzione contrattile del cuore le cellule devono infatti contrarsi tutte insieme, in modo uniforme. La carenza di questa proteina provoca quindi una “contrazione non sincrona”  delle cellule. Inoltre, fa sì che si formi una fibrosi nello spazio fra una cellula e l’altra, ostacolando la propagazione dell’elettricità e limitando la capacità contrattile del muscolo cardiaco.

In che modo la terapia genica potrebbe agire sulla carenza di questa proteina?

La terapia genica è diversa da tutti gli altri approcci farmacologici perché agisce a valle del problema, in questo caso la carenza di placofillina. Lo fa utilizzando dei particolari virus, i virus adeno-associati, che da quattro o cinque anni sono diventati la modalità standard per veicolare trattamenti di questo tipo e che hanno la caratteristica di dirigersi in modo specifico verso il cuore. Questi virus vengono privarti del loro DNA, inserendo al suo posto un DNA che codifica per la placofillina. La terapia sarà somministrata tramite un’iniezione endovenosa che contiene i virus “terapeutici”, i quali fungeranno da “siringa biologica” utile a trasportare il DNA nelle cellule cardiache dove inizierà a produrre placofillina.

Sarà quindi sufficiente una singola somministrazione?

Si stima che l’effetto di un’iniezione dovrebbe durare circa sei, sette anni, quindi un tempo sufficiente per ripristinare il processo di produzione della placofillina e risolvere la carenza di questa proteina. Venendo a mancare il difetto fondamentale della cardiopatia aritmogena, la speranza è quella che la terapia genica possa rallentare la progressione della malattia, riducendo così il rischio di aritmie e di arresto cardiaco. Speriamo poi che si riesca anche a ridurre il danno prodotto prima della somministrazione della terapia, quindi la fibrosi e la dilatazione del cuore.

Cosa dicono le evidenze precliniche prodotte fino a questo momento?

Negli animali da esperimento modificati geneticamente in modo da togliere loro la capacità di produrre placofillina, la cardiopatia aritmogena si presenta con lo stesso fenotipo clinico dell’uomo, con una dilatazione del ventricolo associata a fibrosi. Dopo aver somministrato la terapia genica a questi animali si è visto un rallentamento della progressione cicatriziale e una riduzione delle aritmie. Se riuscissimo a raggiungere questi obiettivi anche nell’uomo sarebbe un risultato effettivamente importante.

Come sarà strutturata la sperimentazione clinica?

Saranno arruolate persone di età compresa tra 18 e 65 anni, con una cardiopatia aritmogena associata a una carenza di placofillina e con un defibrillatore impiantabile. Gli enti regolatori chiedono infatti di condurre le sperimentazioni sui pazienti più gravi, sia per offrire loro un accesso preferenziale alle terapie innovative sia per ragioni di sicurezza: poiché nessuno ha ancora studiato questa terapia su un cuore umano si preferisce valutarla su pazienti che abbiano la protezione del defibrillatore. Inoltre, poiché i virus adeno-associati sono molto comuni, dovremo selezionare i pazienti che non presentano livelli molto alti di anticorpi per questi virus, altrimenti c’è il rischio che questi uccidano i virus rendendo inefficace la terapia.

Quando è previsto l’inizio del trial clinico?

Tra la fine del 2025 e l’inizio del 2026. Si tratterà, come sempre in questi casi, di un trial randomizzato: alcuni pazienti con l’iniezione assumeranno la terapia mentre altri riceveranno un’iniezione senza terapia (placebo). In questo modo raccoglieremo i dati relativi all’efficacia e alla sicurezza. Al termine del trial, che dovrebbe prevedere un paio di anni di osservazione attiva, i pazienti verranno poi contattati periodicamente per altri cinque anni, per avere ulteriori informazioni sulla sicurezza.

È già possibile fare delle previsioni in termini di sostenibilità economica?

Attualmente in commercio ci sono circa dieci terapie geniche, tutte destinate a pazienti con patologie molto gravi e tutte basate su un’unica iniezione. Queste hanno un costo notevole, in genere intorno al milione di euro, apparentemente insostenibile per un servizio sanitario sottoposto a continui tagli. Tuttavia se si considerano i costi associati alla gestione clinica di questi pazienti per tutta la durata della vita – tra visite, esami diagnostici avanzati per il monitoraggio della progressione e l’eventuale impianto di dispositivi – tale costo appare simile al costo di un paziente cronico per diversi decenni.

Intervista a cura di Fabio Ambrosino