Negli ultimi anni, la ricerca in ambito cardiovascolare ha progressivamente spostato il focus da un approccio sintomatico a strategie terapeutiche sempre più mirate ai meccanismi molecolari di malattia, aprendo la strada a nuovi interventi disease-modifying. Dall’introduzione di farmaci innovativi capaci di agire su specifici pathway fisiopatologici, fino allo sviluppo di RNA therapeutics e terapie geniche, il panorama terapeutico si sta rapidamente ampliando, con implicazioni rilevanti anche sul piano della personalizzazione del trattamento e della sostenibilità dei sistemi sanitari.
Ne abbiamo parlato con Alessia Argirò, cardiologa dell’AOU Careggi di Firenze che, anche alla luce di un periodo di studio effettuato nel 2023 presso la University of California San Diego sotto la guida di Eric Adler, ci ha offerto una lettura aggiornata delle principali traiettorie di sviluppo e delle criticità ancora aperte nell’integrazione tra innovazione biologica e farmacologia cardiovascolare tradizionale.
Come è cambiato, nella sua esperienza, il modo di pensare il “target” farmacologico nelle principali patologie cardiovascolari?
Il concetto di target farmacologico nelle patologie cardiovascolari è profondamente cambiato negli ultimi anni, passando da un approccio prevalentemente sintomatico a uno sempre più meccanicistico e disease-modifying.
Un esempio emblematico è la cardiomiopatia ipertrofica sarcomerica ostruttiva. Fino a pochi anni fa, le opzioni terapeutiche erano rappresentate da farmaci aspecifici, come beta-bloccanti, calcio-antagonisti e disopiramide, finalizzati al controllo dei sintomi. Oggi, con l’introduzione degli inibitori della miosina, è possibile intervenire direttamente su un meccanismo fisiopatologico chiave dell’ostruzione, l’ipercontrattilità cardiaca, ottenendo miglioramenti non solo clinici ma anche elettrocardiografici, ecocardiografici e nei biomarcatori. Questo apre la prospettiva concreta di modificare la storia naturale della malattia.
Un’evoluzione analoga si è osservata nell’amiloidosi cardiaca da transtiretina, dove si è passati dall’assenza di terapie efficaci a un’ampia gamma di trattamenti capaci di interferire con diversi passaggi della produzione di sostanza amiloide, con un impatto significativo sulla sopravvivenza.
In questo contesto, la terapia genica rappresenta l’ulteriore frontiera, con l’obiettivo di un intervento potenzialmente risolutivo anche con una singola somministrazione. Tra gli approcci principali vi è il gene replacement, che consente di ripristinare l’espressione di proteine deficitarie fornendo alla cellula una copia funzionante del gene mediante vettori virali.
Questo approccio è attualmente in studio in diverse cardiomiopatie, tra cui la malattia di Danon, la cardiomiopatia ipertrofica da varianti di MYBPC3, la malattia di Fabry e la cardiomiopatia aritmogena da varianti di PKP2.
Un altro approccio innovativo è il gene editing, basato su tecnologie CRISPR-Cas9, che permettono di modificare direttamente il genoma. Nell’amiloidosi da transtiretina, ad esempio, questa strategia consente di inattivare il gene epatico della transtiretina, bloccandone in modo permanente la produzione.
Quanto siamo vicini a un reale impiego di profili genetici per personalizzare la terapia nel paziente cardiopatico?
Siamo in una fase di transizione: l’utilizzo dei profili genetici per personalizzare la terapia in cardiologia è già realtà in alcuni ambiti, ma non è ancora pienamente diffuso nella pratica clinica quotidiana.
Oggi la genetica ha un ruolo consolidato soprattutto nella stratificazione del rischio nelle cardiomiopatie, influenzando decisioni cliniche come il follow-up, l’indicazione all’ICD o lo screening dei familiari. Per quanto riguarda una vera terapia “genotipo-specifica”, siamo ancora in fase di studio.
Le prospettive più avanzate riguardano la terapia genica che potrebbe consentire interventi mirati sulla base del difetto genetico specifico. Tuttavia, questi approcci sono ancora in fase di studio e presentano alcune criticità rilevanti, in particolare in termini di sicurezza. In alcuni programmi clinici sono state osservate complicanze severe, come microangiopatia trombotica con insufficienza renale fino al decesso dei pazienti. Inoltre, mancano ancora dati sugli effetti a lungo termine, rendendo necessario un follow-up prolungato dei pazienti trattati.
In sintesi, siamo già entrati nell’era della medicina personalizzata in cardiologia, ma la piena integrazione dei profili genetici al fine di utilizzare la terapia genica richiederà ulteriori evidenze, soprattutto in termini di sicurezza ed efficacia a lungo termine.
Come immagina l’integrazione di RNA therapeutics, terapie geniche e approcci biologici con la farmacologia cardiovascolare tradizionale?
L’integrazione tra RNA therapeutics, terapie geniche e farmacologia cardiovascolare tradizionale rappresenterà verosimilmente un modello complementare più che alternativo.
I farmaci tradizionali continueranno a mantenere un ruolo fondamentale, soprattutto nel controllo dei sintomi e nella stabilizzazione clinica, mentre le nuove terapie biologiche e genetiche agiranno in modo più mirato sui meccanismi molecolari della malattia.
Un elemento chiave sarà la stratificazione del paziente: in base alla fase di malattia, al profilo genetico e alla gravità clinica, sarà possibile identificare quali pazienti possano beneficiare di un approccio più “disease-modifying”, come RNA therapeutics o terapia genica, e quali invece necessitino principalmente di terapia convenzionale.
Un esempio concreto è rappresentato dall’amiloidosi cardiaca da transtiretina, dove già oggi, negli studi clinici, terapie come silencing RNA, oligonucleotidi antisenso o approcci di terapia genica vengono somministrati in associazione agli stabilizzatori della transtiretina. I risultati di questi studi chiariranno se una strategia combinata possa offrire un beneficio aggiuntivo in termini di outcome clinici.
Come si stabilisce il valore di questo tipo di interventi terapeutici, nell’ottica di un’implementazione sostenibile?
Determinare il valore di questi interventi terapeutici è particolarmente complesso e richiede un cambio di paradigma rispetto alla farmacologia tradizionale.
Nel caso delle terapie geniche cardiovascolari, i trial clinici hanno inevitabilmente dimensioni ridotte e una durata limitata, anche in accordo con gli enti regolatori. Questo rende difficoltoso l’utilizzo di hard endpoints come mortalità o ospedalizzazioni per scompenso. Di conseguenza, si ricorre frequentemente a endpoint surrogati, il cui miglioramento è ritenuto predittivo di beneficio clinico nel lungo termine. Tuttavia, questi endpoint presentano limiti importanti: possono sovrastimare l’efficacia, non riflettere pienamente la complessità della fisiopatologia e non associarsi ad un beneficio clinico duraturo.
Sul piano della sostenibilità, il tema è altrettanto critico. I costi elevati di sviluppo e produzione delle terapie geniche pongono sfide significative ai sistemi sanitari. Una stretta collaborazione tra enti regolatori, industria, mondo accademico e associazioni dei pazienti sarà essenziale per garantire un accesso equo e sostenibile a queste terapie.
Quale equilibrio considera necessario tra studi randomizzati e dati del mondo reale per valutare le nuove terapie cardiovascolari?
Gli studi randomizzati controllati (RCT) restano il riferimento imprescindibile per stabilire il nesso causale tra trattamento ed esito. La randomizzazione, soprattutto verso placebo o standard of care, è ciò che consente di isolare l’effetto del trattamento e di stimarne in modo non distorto l’efficacia e la sicurezza in condizioni controllate.
Tuttavia, questa elevata validità interna si accompagna spesso a una limitata generalizzabilità.
I criteri di inclusione selezionano popolazioni “ideali”, che non sempre riflettono la complessità dei pazienti che vediamo nella pratica clinica quotidiana.
In questo contesto, i dati di real world (Real-World Data / Real-World Evidence) svolgono un ruolo complementare fondamentale. Permettono di: valutare l’efficacia in popolazioni più eterogenee e rappresentative, analizzare sottogruppi spesso esclusi dagli RCT (anziani, comorbidità, politerapie), monitorare la sicurezza e gli eventi rari o a lungo termine, studiare aderenza e impatto organizzativo delle terapie. L’equilibrio ottimale non è quindi una contrapposizione, ma un’integrazione.
Gli RCT forniscono la prova di efficacia e sicurezza in condizioni ideali, mentre i dati di mondo reale ne verificano la trasferibilità e il valore nella pratica clinica.
