I nuovi anticoagulanti orali (NAO, in inglese NOACs) hanno un ruolo decisivo nella prevenzione dell’ictus nei pazienti con fibrillazione atriale. A tal proposito, è di estrema importanza valutare accuratamente le caratteristiche dei pazienti e l’impatto che queste hanno, o dovrebbero avere, nella scelta terapeutica più appropriata. Come anche scegliere a quali evidenze presenti in letteratura far riferimento per raggiungere i migliori outcome nella pratica clinica quotidiana. Questi temi sono stati ampiamente approfonditi all’interno di alcuni partecipati simposi svoltisi durante il Congresso annuale dell’European Society of Cardiology (ESC) di Barcellona.
Nell’ambito del simposio “Expanding our knowledge of NOACs in SPAF: from evidence to enhanced patient outcomes” José Zamorano, Direttore della Cardiologia dell’Hospital Universitario Ramón y Cajal di Madrid, ha spiegato: “Nello scorso decennio numerosi trial clinici hanno portato a un sensibile progresso nel campo della terapia anticoagulante per la prevenzione dell’ictus nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare (FANV). Nella meta-analisi1 che ha messo a confronto i dati dei trial di fase III RE-LY, ROCKET AF, ARISTOTLE ed ENGAGE AF-TIMI 48 su ben 71.683 pazienti con NVAF, i NAO si sono rivelati chiaramente superiori agli antagonisti della vitamina K (VKA) nella prevenzione dell’ictus nei pazienti con FANV e hanno mostrato un migliore profilo di sicurezza, tanto che le linee guida ESC 2016 sulla fibrillazione atriale raccomandano i NAO come terapia anticoagulante di prima linea, tranne che nei pazienti con stenosi mitralica o portatori di valvole cardiache meccaniche. Questo cambiamento ha causato peraltro un trend positivo nell’anticoagulazione dei pazienti indicato da diversi registri internazionali ‒ come per esempio il Global Anticoagulant Registry in the FIELD-Atrial Fibrillation (GARFIELD-AF) olandese ‒, sicuramente guidato dall’aumento dell’utilizzo dei NAO e dal concomitante declino dell’impiego dei VKA”. Esistono però ancora dei gap nell’evidenza, da colmare con nuovi dati. Altri studi sono in corso per soddisfare gli unmet needs di vari sottogruppi di pazienti con fibrillazione atriale. In particolare Zamorano ha focalizzato l’attenzione dell’audience su AXADIA e AUGUSTUS, due dei trial più interessanti tra quelli in corso: il primo mette a confronto apixaban e phenprocoumon nei pazienti con fibrillazione atriale e insufficienza renale terminale in dialisi, il secondo sta valutando l’utilizzo di apixaban 5 mg BID nei pazienti FANV con sindrome coronarica acuta sottoposti a intervento coronarico percutaneo (ACS-PCI).
Sigrun Halvorsen dell’Institutt fur Kilinisk Medisin di Oslo ha sottolineato: “I pazienti con fibrillazione atriale sovente rappresentano una sfida per il clinico, soprattutto se sono pazienti fragili. Sono spesso anziani, hanno molte comorbilità, assumono molti farmaci, mostrano segni di declino funzionale e cognitivo. Una importante percentuale di questi pazienti non riceve un’adeguata terapia anticoagulante e questo è molto grave, perché il rischio di ictus nei pazienti anziani cresce molto più del rischio di sanguinamento e il beneficio assoluto del trattamento con NAO è quindi più alto nei pazienti molto anziani”. I trial che hanno fornito i dati più utili sul trattamento con NAO in questa popolazione di pazienti sono ARISTOTLE e AVERROES su apixaban, ENGAGE AF-TIMI 48 su edoxaban, RE-LY su dabigatran e ROCKET su rivaroxaban. “È emerso tra l’altro che il profilo di sicurezza dei NAO in questo sottogruppo di pazienti è sovrapponibile a quello generale: in particolare apixaban si è mostrato significativamente più efficace e sicuro di warfarin nel segmento di pazienti anziani”, continua la Halvorsen. “Oltre ai dati della letteratura, anche la classificazione OAC Fit-fOR-The-Aged (OAC FORTA), che valuta benefici, rischi e appropriatezza dei farmaci nell’anziano in pratica clinica quotidiana, supporta l’appropriatezza dei NAO nel trattamento dell’anziano con fibrillazione atriale”.
E proprio alcune comorbilità sono state al centro della relazione di Stefan Hohnloser, Professore di Cardiologia alla J.W. Goethe University di Frankfurt: “Le comorbilità ‒ soprattutto quelle cardiache ‒ possono essere decisive nel percorso terapeutico di un paziente con fibrillazione atriale. Una meta-analisi pubblicata recentemente, che ha preso in esame 104 studi, ha rivelato come soprattutto ictus e scompenso cardiaco causino un sensibile aumento del rischio relativo nei pazienti con FA. Guardando alle valvulopatie notiamo come la correlazione con la fibrillazione atriale sia molto stretta e si articoli su più livelli. I NAO non sono indicati nei pazienti con valvulopatia reumatica e protesi valvolare. Ma per quanto concerne le altre valvulopatie, i dati dei trial ARISTOTLE su apixaban, ENGAGE AF-TIMI 48 su edoxaban, RE-LY su dabigatran e ROCKET su rivaroxaban ci dicono che l’efficacia dei NAO vs warfarin è quasi sovrapponibile indipendentemente dalla presenza o meno di una valvulopatia. Stesso discorso per la sicurezza, ad eccezione dei dati negativi di rivaroxaban nei pazienti con VHD emersi dallo studio ROCKET”. Hohnloser si è soffermato in particolare sui dati del trial ARISTOTLE: “Lo studio ha dimostrato chiaramente che il vantaggio ottenuto nella riduzione dei tassi di ictus, embolia sistemica e sanguinamento con apixaban vs warfarin nei pazienti con FA è sovrapponibile, che siano presenti anche valvulopatie oppure no. Ci sono altri trial di Fase III in corso, vedremo i risultati: per ora i NAO in generale e apixaban in particolare mostrano di mantenere il vantaggio mostrato vs warfarin anche nei pazienti con scompenso cardiaco congestizio (CHF) e con altre valvulopatie”.
Gregory Lip, Professore di Medicina Cardiovascolare all’University of Birmingham, ha infine approfondito la questione degli studi osservazionali real-world sui NAO disponibili oggi e della loro validità: “L’evidenza sull’utilizzo dei NAO nei pazienti con FANV è molta e in continua crescita, e la buona notizia è che i dati degli studi real-world riflettono i profili di efficacia e sicurezza osservati nei trial clinici controllati. Una revisione sistematica della letteratura su NAO vs warfarin ha permesso di selezionare 18 articoli full text e 8 abstract, quasi tutti studi retrospettivi di coorte. In particolare se si prendono in esame gli otto lavori pubblicati tra 2015 e 2016 su apixaban vs warfarin nella prevenzione del sanguinamento ‒ cinque sponsorizzati dall’industria e tre no ‒ si evidenzia un indubbio vantaggio a favore di apixaban in tutti gli studi. Apixaban si è dimostrato superiore anche a phenprocoumon nell’ambito di un’analisi retrospettiva2 effettuata in Germania. Uno studio retrospettivo Usa ‒ il più vasto trial “real world” su apixaban finora realizzato3 ‒ ha invece analizzato i dati di quattro database sanitari (MarketScan, PharMetrics, Optum e Humana) su un totale di 76.940 pazienti (38.470 trattati con warfarin e 38.470 con apixaban) e mostrato che i pazienti trattati con apixaban presentano un rischio nettamente minore di ictus/embolia sistemica (HR: 0,67 95 % CI: 0,59-0,76) e di sanguinamento maggiore (HR: 0,60 95 % CI: 0,54-0,65) rispetto a quelli trattati con warfarin”.
Quasi sono i vantaggi del trattamento con i NAO nella popolazione anziana? Lo abbiamo chiesto a Paolo Verdecchia, SC Medicina dell’Ospedale di Assisi, ai margini del simposio.
Bibliografia
1. Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E, Hoffman EB, Deenadayalu N, Ezekowitz MD, Camm AJ, Weitz JI, Lewis BS, Parkhomenko A, Yamashita T, Antman EM. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. Lancet 2014;383(9921):955-62 doi: 10.1016/S0140-6736(13)62343-0.
2. Hohnloser SH, Basic E, Nabauer M. Comparative risk of major bleeding with new oral anticoagulants (NOACs) and phenprocoumon in patients with atrial fibrillation: a post-marketing surveillance study. Clin Res Cardiol 2017;106(8):618-628 doi: 10.1007/s00392-017-1098-x.
3. Li XS, Deitelzweig S, Keshishian A, Hamilton M, Horblyuk R, Gupta K, Luo X, Mardekian J, Friend K, Nadkarni A, Pan X, Lip GYH. Effectiveness and safety of apixaban versus warfarin in non-valvular atrial fibrillation patients in “real-world” clinical practice. A propensity-matched analysis of 76,940 patients. Thromb Haemost 2017;117(6):1072-1082 doi: 10.1160/TH17-01-0068.
