Una riduzione ponderale media superiore al 20% nelle persone con diabete tipo 2, una popolazione in cui ottenere cali di peso consistenti è particolarmente difficile. È il risultato raggiunto con retatrutide 12 mg nell’analisi di efficacia dello studio TRIUMPH-2, presentato al 62° congresso della European Association for the Study of Diabetes (EASD 2026) e pubblicato su The Lancet. Dopo 80 settimane, il peso è diminuito in media del 20,8%. Al calo ponderale si sono associati miglioramenti del controllo glicemico, dei fattori di rischio cardiometabolico e della funzione fisica in persone con diabete tipo 2 e sovrappeso o obesità (1).
Questi risultati si inseriscono in un’evoluzione della gestione del diabete tipo 2, che affianca al controllo glicemico una maggiore attenzione al trattamento dell’eccesso di adiposità, coinvolto nell’insulino-resistenza, nella disfunzione beta-cellulare e nell’infiammazione. Come ricordato in apertura del simposio da John Wilding dell’Università di Liverpool, una riduzione ponderale consistente può contribuire a modificare il decorso della malattia e migliorare altre complicanze associate all’obesità, con benefici sulla qualità di vita. Ottenere e mantenere questi risultati resta tuttavia particolarmente difficile nelle persone con diabete.
Retatrutide è un triplo agonista dei recettori di GIP, GLP-1 e glucagone: alla componente incretinica aggiunge quindi l’agonismo del recettore del glucagone. TRIUMPH-2, studio di fase III randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, ha arruolato 1.152 adulti con BMI ≥27 kg/m² e diabete tipo 2, assegnati a retatrutide 4, 9 o 12 mg oppure placebo, somministrati per via sottocutanea una volta alla settimana per 80 settimane. L’età media era di 55,1 anni, il peso di 106,4 kg, il BMI di 38,2 kg/m² e l’HbA1c del 7,71%; la durata mediana del diabete era di 5,6 anni. Il trattamento iniziava con 2 mg e prevedeva incrementi progressivi, con possibilità di ridurre la dose per problemi di tollerabilità.
I risultati, presentati da Juan Frias del Los Angeles Institute for Metabolic Research, hanno mostrato riduzioni medie del peso del 12,7%, 19,1% e 20,8% rispettivamente con 4, 9 e 12 mg, contro il 4,0% con placebo, secondo l’analisi di efficacia. Questa stima descrive l’effetto atteso assumendo che i partecipanti proseguano il trattamento secondo il protocollo senza ricorrere a terapie vietate. Nell’analisi che considera gli esiti indipendentemente dall’interruzione del trattamento, le riduzioni erano invece dell’11,9%, 16,8% e 18,8%, contro il 5,1% con placebo.
Nell’analisi di efficacia, con 12 mg il 67% dei partecipanti ha raggiunto un calo ponderale di almeno il 15%, il 52% di almeno il 20% e circa il 35% di almeno il 25%. La circonferenza vita è diminuita fino a circa 17 cm, secondo i dati presentati al congresso. “Già a 36 settimane, con le dosi di 9 e 12 mg, abbiamo superato il 15% di riduzione del peso corporeo. Con la dose di 12 mg abbiamo poi superato il 20% di riduzione media”, ha sottolineato Frias.
Anche il controllo glicemico è migliorato: nell’analisi di efficacia, l’HbA1c si è ridotta di 1,41–1,63 punti percentuali con retatrutide, contro 0,19 con placebo, e fino al 79% dei partecipanti ha raggiunto un valore ≤6,5%. Sono state osservate inoltre riduzioni della pressione sistolica fino a 10,8 mmHg e dei trigliceridi fino al 39,5%, insieme a miglioramenti del colesterolo LDL, della proteina C-reattiva ad alta sensibilità e della funzione fisica riferita dai pazienti.
Elif Ekinci dell’Università di Melbourne ha descritto un profilo di sicurezza complessivamente coerente con quello delle terapie basate sulle incretine. “Gli eventi avversi gastrointestinali sono stati i più comuni, prevalentemente lievi o moderati, e si sono verificati soprattutto durante l’incremento della dose”, ha spiegato. Le interruzioni definitive del trattamento per eventi avversi o decesso riguardavano il 3,8%, l’11,6% e il 7,7% dei pazienti trattati rispettivamente con 4, 9 e 12 mg, contro il 4,9% con placebo.
“Non sono stati riportati casi di ipoglicemia severa e le percentuali di ipoglicemia di livello 2 erano comprese tra lo 0,7% e il 3,1%”, ha aggiunto Ekinci. Sono emerse disestesie fino al 7,3% e una maggiore frequenza di ipotensione, ipotensione ortostatica o riduzione pressoria, nell’1–6% dei partecipanti trattati contro meno dell’1% con placebo. A 80 settimane, la frequenza cardiaca risultava aumentata in media di 0,3–1,5 battiti al minuto nei gruppi retatrutide, contro una diminuzione di 1,0 battiti al minuto con placebo.
Lo studio TRIUMPH-2 rafforza dunque la prospettiva di una gestione del diabete tipo 2 in cui il trattamento dell’obesità assume un ruolo centrale. Come ha osservato Elisabeth Van Rossum, internista ed endocrinologa dell’Erasmus University di Rotterdam incaricata del commento indipendente, si tratta di un passo verso “un trattamento del diabete più orientato all’obesità”. Servirà ora chiarire come personalizzare dose e titolazione, mantenere i benefici e preservare lo stato nutrizionale e la massa muscolare.
La prospettiva aperta da retatrutide è quella di rendere raggiungibili riduzioni ponderali finora difficili da ottenere farmacologicamente nelle persone con diabete tipo 2. Il significato clinico di questo risultato dipenderà dalla durata della risposta, dalla composizione del peso perso e dalla capacità di tradurre i miglioramenti metabolici in benefici sulle complicanze, sulla funzionalità e sulla qualità di vita, all’interno di una presa in carico che integri farmaci, alimentazione e attività fisica.
Bibliografia
1. Bellido V, le Roux CW, Ekinci EI, et al. Retatrutide in adults with obesity and type 2 diabetes (TRIUMPH-2): a double-blind, parallel-group, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. Pubblicato online il 29 settembre 2026.
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