Un maggiore miglioramento del controllo glicemico e del peso, con sicurezza cardiovascolare confermata rispetto a insulina glargine, nelle persone con diabete tipo 2 di lunga durata e rischio cardiovascolare elevato. È questo il risultato dello studio ACHIEVE-4, presentato al 62° congresso della European Association for the Study of Diabetes (EASD 2026) e pubblicato su The Lancet. Nel corso di un follow-up mediano di due anni, orforglipron ha dimostrato la non inferiorità per gli eventi cardiovascolari maggiori, risultando superiore al trattamento insulinico per la riduzione dell’HbA1c e del peso a 52 settimane (1).
Questi risultati riguardano una popolazione nella quale l’intensificazione del trattamento deve conciliare controllo glicemico, gestione del peso e sicurezza, tenendo conto delle complicanze già presenti e del rischio di ipoglicemia. Come illustrato nell’introduzione al simposio da Esteban Jodar dell’Universidad Europea de Madrid, orforglipron è un agonista del recettore del GLP-1 costituito da una piccola molecola non peptidica, sviluppato per la somministrazione orale una volta al giorno senza restrizioni relative all’assunzione di alimenti o acqua. Il programma ACHIEVE ne ha valutato efficacia e sicurezza in diverse fasi del diabete tipo 2, dalla malattia iniziale al trattamento in associazione con insulina basale.
Il trial ACHIEVE-4, studio di fase III randomizzato, in aperto e controllato con comparatore attivo, ha arruolato 2.749 adulti in 317 centri di 16 Paesi e territori. I partecipanti avevano diabete tipo 2, BMI ≥25 kg/m² e malattia cardiovascolare o renale cronica; potevano assumere fino a tre antidiabetici tra metformina, sulfoniluree e inibitori di SGLT2. Sono stati assegnati a orforglipron alla massima dose tollerata, fino a 36 mg nella formulazione in capsule – equivalente a 17,2 mg in compresse – oppure a insulina glargine titolata, entrambi una volta al giorno.
L’età media era di 63,1 anni, la durata media del diabete di 12 anni, l’HbA1c dell’8,23% e il BMI di 32,6 kg/m². L’85,9% dei partecipanti aveva una malattia cardiovascolare accertata, il 37,6% presentava un filtrato glomerulare stimato inferiore a 60 mL/min/1,73 m² e il 20,1% aveva scompenso cardiaco. Oltre la metà assumeva già un inibitore di SGLT2.
I risultati, presentati da Klara Klein North Carolina University, hanno mostrato che l’endpoint primario MACE-4 – costituito da morte cardiovascolare, infarto non fatale, ictus non fatale o ricovero per angina instabile – si è verificato nel 4,2% dei partecipanti trattati con orforglipron e nel 5,0% di quelli trattati con glargine. L’hazard ratio era di 0,84, con intervallo di confidenza al 95% di 0,59–1,20, soddisfacendo il criterio prespecificato di non inferiorità. Per il MACE-3, che esclude il ricovero per angina instabile, la superiorità non è stata raggiunta: HR 0,77; IC 95% 0,52–1,13; p=0,18. “È importante comprendere – ha però sottolineato Klein – che lo studio non aveva la potenza statistica necessaria per dimostrare una superiorità su questo endpoint”.
Sul piano metabolico, a 52 settimane l’HbA1c si è ridotta di 1,63 punti percentuali con orforglipron e di 0,97 con glargine secondo l’analisi di efficacia, che stima l’effetto in assenza di interruzioni del trattamento o ricorso a terapie di salvataggio. Nell’analisi che considera gli esiti indipendentemente da questi eventi, le riduzioni erano rispettivamente di 1,46 e 0,96 punti percentuali. In quest’ultima analisi, il 65,7% dei partecipanti con orforglipron ha raggiunto un’HbA1c <7%, contro il 46,0% con glargine, e il 53,8% un valore ≤6,5%, contro il 26,8%.
Anche il peso è migliorato: nell’analisi di efficacia è diminuito dell’8,76% con orforglipron, contro un aumento dell’1,66% con glargine. Nell’analisi indipendente dall’aderenza al trattamento, le variazioni erano rispettivamente −7,79% e +1,12%; il 35,6% dei partecipanti con orforglipron ha perso almeno il 10% del peso, contro il 4,4% con glargine. “Orforglipron ha prodotto riduzioni superiori dell’HbA1c e del peso a 52 settimane, con miglioramenti mantenuti nell’arco di due anni”, ha spiegato Klein. Sono stati osservati inoltre miglioramenti della circonferenza vita, della pressione sistolica, di alcuni parametri lipidici e della proteina C-reattiva ad alta sensibilità.
Il profilo di sicurezza è risultato generalmente coerente con quello degli agonisti del GLP-1, ma con una maggiore frequenza di eventi gastrointestinali rispetto a glargine: 62,1% contro 14,2%. Con orforglipron, nausea, vomito e diarrea hanno interessato rispettivamente il 31,9%, il 21,0% e il 20,4% dei partecipanti, prevalentemente con gravità lieve o moderata e soprattutto durante l’incremento della dose. Le interruzioni del trattamento per eventi avversi, inclusi i decessi, erano del 15,4% contro il 5,4%; gli eventi avversi seri riguardavano invece il 16,2% contro il 18,8%.
L’ipoglicemia clinicamente significativa o severa è stata meno frequente con orforglipron: 6,8% contro 19,2%. L’ipoglicemia severa è stata riportata in un partecipante con orforglipron, che assumeva anche una sulfonilurea, e in 12 con glargine. La frequenza cardiaca risultava aumentata in media di 4 battiti al minuto a 104 settimane con orforglipron, rispetto a una variazione di −0,2 con glargine.
Nel suo commento indipendente ai risultati dello studio, Gian Paolo Fadini, direttore dell’Unità Operativa Complessa di Malattie Metaboliche presso l’Azienda Ospedaliera di Padova, ha richiamato la distinzione tra sicurezza e protezione cardiovascolare: “Dimostrando la non inferiorità rispetto a insulina glargine non si può ancora rivendicare un effetto cardiovascolare protettivo”. I segnali favorevoli sulla mortalità cardiovascolare e totale, sebbene molto promettenti, richiedono cautela: nell’analisi di sicurezza sono stati registrati 19 decessi con orforglipron e 43 con glargine, ma questi confronti si basavano su pochi eventi. Fadini ha inoltre sottolineato che l’aumento ponderale associato a glargine amplia la differenza di peso tra i gruppi e che la tollerabilità resta un elemento rilevante per l’impiego clinico.
Lo studio ACHIEVE-4 amplia dunque le evidenze su orforglipron nelle persone con diabete di lunga durata e complicanze, documentando benefici metabolici persistenti e sicurezza cardiovascolare rispetto a glargine. La prospettiva è quella di un’opzione orale capace di migliorare glicemia e peso con un rischio di ipoglicemia inferiore rispetto al comparatore insulinico. Per stabilire se tali effetti si traducano anche in protezione cardiovascolare sarà necessario attendere ATTAIN-Outcomes, che confronterà orforglipron con placebo in persone ad alto rischio, con o senza diabete tipo 2.
Bibliografia
1. Klein KR, Wysham C, Tuttle KR, et al. Cardiovascular safety of orforglipron versus insulin glargine in adults with type 2 diabetes at increased cardiovascular risk (ACHIEVE-4): a phase 3, event-driven, randomised, open-label, non-inferiority, active comparator trial. Lancet. Pubblicato online il 30 settembre 2026.
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