A cura di Leonardo De Luca, Dipartimento di Scienze Cardiovascolari dello European Hospital di Roma

Grande interesse ha suscitato al Congresso AHA 2014 la sessione dedicata al programma ODYSSEY, che comprende studi di fase III focalizzati alla valutazione dell’efficacia e della sicurezza di alirocumab, un anticorpo monoclonale inibitore della PCSK9.

L’ODYSSEY OPTIONS aveva lo scopo di valutare efficacia e sicurezza di alirocumab in aggiunta ad atorvastatina rispetto ad altre strategie di controllo lipidico di comune impiego in pazienti con elevati valori di colesterolo LDL e coronaropatia o equivalenti di rischio. I pazienti con livelli di colesterolo LDL secondo i criteri di inclusione erano arruolati in due differenti studi: OPTIONS I e II, ciascuno con diversi bracci di randomizzazione.

OPTIONS I

• Atorvastatina 20 mg/die: randomizzati ad alirocumab con atorvastatina 20 mg vs ezetimibe con atorvastatina 20 mg vs atorvastatina 40 mg
• Atorvastatina 40 mg/die: randomizzati ad alirocumab con atorvastatina 40 mg vs ezetimibe con atorvastatina 40 mg vs rosuvastatina 40 mg

OPTIONS II

• Rosuvastatina 10 mg/die: randomizzati ad alirocumab con rosuvastatina 10 mg vs ezetimibe con rosuvastatina 10 mg vs rosuvastatina 20 mg
• Rosuvastatina 20 mg/die: randomizzati ad alirocumab con rosuvastatina 20 mg vs ezetimibe con rosuvastatina 20 mg vs rosuvastatina 40 mg

Alirocumab veniva somministrato al dosaggio di 75 mg sottocute ogni 2 settimane, aumentato a 150 mg ogni 2 settimane a partire dall’ottava settimana di trattamento, qualora i livelli di colesterolo LDL non avessero raggiunto il target. Sono stati randomizzati 660 pazienti, 355 nell’OPTION I e 305 nell’OPTION II. I livelli medi di colesterolo LDL variavano tra 99 e 119 mg/dl al momento dell’arruolamento.

Di seguito i risultati principali.

OPTIONS I

Atorvastatina 20 mg: l’aggiunta di alirocumab ha significativamente ridotto i livelli di colesterolo LDL rispetto ad ezetimibe e al doppio dosaggio di statina a 24 settimane; la riduzione percentuale rispetto ai valori basali è stata pari al 44.1% vs 20.5% vs 5.0% (P<0.0001). La riduzione assoluta dei valori di colesterolo LDL a 24 settimane era significativamente maggiore nel gruppo alirocumab (48.4 vs 22.6 vs 8.5 mg/dl) così come la percentuale di soggetti che ha raggiunto valori di colesterolo LDL <70 mg/dl (79.2% vs 50.3% vs 16%).
Atorvastatina 40 mg: l’aggiunta di alirocumab ha significativamente ridotto i livelli di colesterolo LDL rispetto ad ezetimibe, al doppio dosaggio di statina e alla rosuvastatina 40 mg a 24 settimane; la riduzione percentuale rispetto ai valori basali è stata pari al 54% vs 22.6% vs 4.8% vs 21.4 (P<0.0001). La riduzione assoluta dei valori di LDL a 24 settimane era significativamente maggiore nel gruppo alirocumab (50.5 vs 29.7 vs 14.5 vs 23.3 mg/dl) così come la percentuale di soggetti che ha raggiunto valori di colesterolo LDL <70 mg/dl (77.2% vs 54.2% vs 10.2% vs 42.2%).

OPTIONS II

Rosuvastatina 10 mg: alirocumab ha significativamente ridotto i livelli di colesterolo LDL rispetto ad ezetimibe, al doppio dosaggio di statina a 24 settimane; la riduzione percentuale rispetto ai valori basali è stata pari al 50.6% vs 14.4% vs 16.3% (P<0.0001). La riduzione assoluta dei valori di colesterolo LDL a 24 settimane era significativamente maggiore nel gruppo alirocumab (49.6 vs 17.4 vs 17.1 mg/dl) così come la percentuale di soggetti che ha raggiunto valori di colesterolo LDL <70 mg/dl (77.8% vs 43.1% vs 31.3%).

Rosuvastatina 20 mg: alirocumab ha significativamente ridotto i valori di colesterolo LDL rispetto ad ezetimibe e al doppio dosaggio di statina a 24 settimane; la riduzione percentuale rispetto ai valori basali è stata pari al 36.3% vs 11.0% vs 15.9% vs 21.4% (P<0.0001). La riduzione assoluta dei valori di colesterolo LDL a 24 settimane era significativamente maggiore nel gruppo alirocumab (32.3 vs 22.1 vs 19.3 mg/dl) così come la percentuale di soggetti che ha raggiunto valori di colesterolo LDL <70 mg/dl (60.1% vs 43.6% vs 29.9%).
All’analisi sulla sicurezza, gli eventi cardiovascolari aggiudicati sono risultati simili tra i gruppi (1% vs 1% vs 0% [OPTIONS I]; 0% vs 1% vs 1% [OPTIONS II]).

In sintesi, i risultati di questo trial indicano che alirocumab associato ad atorvastatina 20 o 40 o rosuvastatina 10 produce riduzioni di colesterolo LDL e percentuali di raggiungimento del target di 70 ml/dl significativamente superiori rispetto all’aggiunta di ezetimibe, il raddoppio del dosaggio di statina o lo switch a rosuvastatina nei pazienti ad alto rischio cardiovascolare già in trattamento con statine. Inoltre, questo studio suggerisce che ezetimibe, quando aggiunto alle statine, riduce significativamente i livelli di colesterolo LDL rispetto al doppio dosaggio di statine.

L’ODYSSEY HIGH FH aveva l’obiettivo di valutare la sicurezza e l’efficacia di alirocumab rispetto al placebo in pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote (HeFH) trattati con il massimo dosaggio tollerato di statine, ma con livelli di colesterolo LDL ≥160 mg/dl. Con una randomizzazione 2:1 sono stati inclusi nello studio 107 pazienti: 72 trattati con alirocumab (150 mg sottocute ogni 2 settimane) e 35 con placebo. Una diagnosi genotipica di HeFH era presente nel 17% dei casi, mentre gli altri pazienti inclusi presentavano caratteristiche cliniche di HeFH. Circa il 15% presentava diabete e il 50% una storia di coronaropatia. Circa l’80% dei pazienti era trattato con alte dosi di statine al momento dell’arruolamento e il 27% era trattato con ezetimibe. I livelli basali di colesterolo LDL erano pari a circa 200 mg/dl, mentre il colesterolo non-HDL era pari a 227 mg/dl. Alirocumab ha significativamente ridotto i livelli di colesterolo LDL a 24 settimane rispetto al placebo, con una riduzione percentuale del 45.7% vs 6.6% (P<0.0001). Ovviamente, anche i livelli assoluti di colesterolo LDL a 24 settimane erano significativamente più bassi (107 vs 182 mg/dl). La riduzione dei livelli di colesterolo LDL con alirocumab ha raggiunto il suo picco di efficacia a circa 4 settimane di trattamento ed è rimasta tale per il resto dello studio. I pazienti randomizzati ad alirocumab erano anche più propensi a raggiungere il target di colesterolo LDL pari a <100 mg/dl (57% vs 11%, P<0.0001). Per quanto concerne la sicurezza, gli eventi cardiovascolari aggiudicati, che comprendevano morte coronarica, infarto miocardico non fatale, ictus ischemico fatale e non fatale, angina instabile e scompenso cardiaco necessitanti di ospedalizzazione, ischemia con esito di procedure di rivascolarizzazione coronarica, sono risultati simili tra i due gruppi (8.3% vs 0%). Anche la frequenza di elevati livelli di transaminasi (4.2% vs 2.9%) e di creatinchinasi (2.8% vs 0%) è risultata simile tra i due gruppi.

Lo scopo dell’ODYSSEY LONG TERM era di valutare la sicurezza, tollerabilità ed efficacia a lungo termine di alirocumab in pazienti con elevato rischio cardiovascolare trattati con il massimo dosaggio tollerato di statine. I pazienti sono stati randomizzati ad alirocumab (150 mg sottocute ogni 2 settimane, n=1553) vs placebo (n=788). L’età media dei pazienti inclusi era di 64 anni, il 37% era di sesso femminile, l’indice di massa corporea medio era pari a 30 kg/m², e il 35% era diabetico. I valori medi di colesterolo LDL erano 123 mg/dl. A 24 settimane, la variazione di colesterolo LDL rispetto al basale era pari a -61% per alirocumab rispetto allo 0.8% per placebo (P<0.0001). Tale riduzione è stata mantenuta a 52 settimane; i livelli di colesterolo LDL erano pari a 53 mg/dl con alirocumab vs 123 mg/dl con placebo. Il 79% dei pazienti trattati con alirocumab ha raggiunto livelli di colesterolo LDL <70 mg/dl a 24 settimane. Rispetto al basale, la variazione di colesterolo non-HDL era pari a -52% per alirocumab rispetto allo 0% per placebo (P<0.0001) a 24 settimane. Eventi avversi che abbiano richiesto l’interruzione del trattamento sono avvenuti nel 6.2% del braccio alirocumab vs il 5.5% del braccio placebo. Eventi cardiovascolari aggiudicati (le categorie di aggiudicazione erano le seguenti: morte coronarica, infarto del miocardio non fatale, ictus ischemico fatale e non fatale, angina instabile e scompenso cardiaco necessitanti di ospedalizzazione, ischemia con esito di procedure di rivascolarizzazione coronarica) si sono verificati nell’1.4% dei pazienti trattati con alirocumab vs il 3.0% del placebo.

L’ODYSSEY COMBO I aveva invece lo scopo di valutare gli effetti di alirocumab nei pazienti trattati con dosi massimali di statine ma con livelli di colesterolo LDL più alti di quelli raccomandati. Sono stati randomizzati 316 pazienti con una sequenza 2:1 ad alirocumab (75 mg sottocute ogni 2 settimane) o placebo. Il dosaggio di alirocumab veniva incrementato a 150 mg ogni 2 settimane alla dodicesima settimana di trattamento, qualora i livelli di colesterolo LDL fossero risultati ≥70 mg/dl all’ottava settimana (ciò è avvenuto nel 16.8% dei casi). Circa il 42% della popolazione arruolata era diabetica e il 78% presentava una storia di coronaropatia. Circa i due terzi dei pazienti erano trattati con alte dosi di statine al momento dell’arruolamento e il 45% era anche trattato con un altro agente ipolipemizzante (incluso ezetimibe nell’8%). I valori basali medi di colesterolo LDL erano pari a 103 mg/dl, i valori di trigliceridi erano 126 mg/dl e il colesterolo HDL era pari a 48 mg/dl. Alirocumab ha significativamente ridotto i valori di colesterolo LDL a 24 settimane rispetto al placebo; la percentuale di riduzione rispetto al basale era rispettivamente del 48.2% vs 2.3% (P<0.0001). Anche i valori assoluti di colesterolo LDL a 24 settimane erano significativamente inferiori nel gruppo alirocumab (51.4 vs 97.8 mg/dl). Anche in questo studio la riduzione di colesterolo LDL ottenuta con alirocumab ha raggiunto il suo picco a 4 settimane. Un maggior numero di pazienti trattati con alirocumab ha raggiunto il valore target di colesterolo LDL <70 mg/dl (75% vs 9%, P<0.0001). È stata anche ottenuta una significativa riduzione rispetto al basale dei valori di Apo B (36.7% vs 0.9%, P<0.0001) e Lp(a) (20.5% vs 5.9%, P<0.0001) nel braccio alirocumab. Le reazioni sul sito di iniezione erano numericamente maggiori nel braccio alirocumab (5.3% vs 2.8%) così come la nasofaringite (7.2% vs 4.7%). Anche in questo studio, gli eventi cardiovascolari aggiudicati erano simili tra i due gruppi di trattamento (2.9% vs 2.8%) così come l’incidenza di elevati valori di transaminasi (1.5% vs 0.9%) e di creatinchinasi (2.0% vs 4.9%).

Lo studio ODYSSEY ALTERNATIVE ha arruolato 361 pazienti con intolleranza alle statine e livelli di colesterolo LDL ≥70 mg/dl ad alto rischio cardiovascolare o colesterolo LDL ≥100 mg/dl a rischio moderato-alto. Tutti i pazienti sono stati sottoposti ad una fase di run-in con placebo della durata di 4 settimane, durante la quale 47 pazienti hanno abbandonato lo studio, 25 dei quali per mialgie. I rimanenti 314 pazienti intolleranti alle statine con elevati valori basali di colesterolo LDL (media 190 mg/dl) sono stati randomizzati in cieco all’anticorpo monoclonale PCKS9, alirocumab (75 o 150 mg sottocute ogni 2 settimane, n=126), ezetimibe (10 mg/die, n=125), o atorvastatina (20 mg/die, n=63). Successivamente tutti i pazienti hanno continuato con alirocumab in aperto. Durante la fase in cieco, il 18% dei pazienti randomizzati ad alirocumab ha interrotto il trattamento vs il 25% negli altri bracci di trattamento. A 24 settimane, alirocumab ha prodotto una riduzione significativa del colesterolo LDL rispetto ad ezetimibe (colesterolo LDL medio pari a 96 mg/dl nel gruppo alirocumab vs 154 mg/dl con ezetimibe; -45% vs -14.6% rispetto ai valori basali, P<0.0001). Lo studio, che ha incluso anche un braccio con atorvastatina a basso dosaggio, ha inoltre dimostrato che circa il 75% dei pazienti etichettati come intolleranti alle statine può in realtà tollerare basse dosi (20 mg) di atorvastatina. Ma alirocumab è risultato essere meglio tollerato rispetto ad atorvastatina ed ha prodotto maggiori riduzioni dei livelli di colesterolo LDL associandosi a minori eventi avversi rispetto ad atorvastatina ed ezetimibe.

Patrick Moriarty (University of Kansas Medical Center, Kansas City), che ha presentato i risultati dello studio, ha concluso dicendo che «molti pazienti credono di essere intolleranti alle statine ma in realtà possono essere trattati con statine a basse dosi, ma ci sono sicuramente molti pazienti realmente intolleranti alle statine per i quali alirocumab potrebbe essere una ragionevole alternativa terapeutica».