Una pool analysis presentata ad ACC.20/WCC Virtual, il Meeting annuale dell’American College of Cardiology svoltosi in modalità virtuale dal 28 al 30 marzo, ha indagato la capacità di riduzione del colesterolo LDL (LDL-C) di inclisiran, primo agente che blocca la sintesi della proteina PCSK9 nel fegato attraverso l’inibizione dell’espressione dell’RNA che la codifica. Il farmaco sembrerebbe dare ottimi risultati con un profilo di sicurezza e una tollerabilità sovrapponibili a quella del placebo.

L’analisi ha valutato i dati di 3660 pazienti in trattamento con statine alla massima dose tollerata o intolleranti ad esse, provenienti da tre studi di fase III. Gli studi hanno reclutato rispettivamente pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote (studio ORION-9), con malattia cardiovascolare aterosclerotica (studio ORION-10) e, infine, con malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD) o rischio di ASCVD (studio ORION-11). I criteri di esclusione degli studi erano:

• una precedente somministrazione o pianificazione di inibitori di PCSK9;
• il manifestarsi di eventi cardiovascolari maggiori (MACE) entro i primi tre mesi dello studio;
• una classe NYHA 4 o una frazione di eiezione del 25%;
• un’ipertensione severa non controllata;
• la presenza di una patologia grave non cardiovascolare;
• una precedente adesione ad un altro trial;
• digiuno con TG > 400 mg/mL (4.52mmol/L).

Nella pool analysis presentata ad ACC20, i soggetti sono stati suddivisi mediante randomizzazione in due gruppi: 1827 sono stati assegnati al gruppo con placebo e 1833 al gruppo in cura con inclisiran. L’età media era di 65 anni in entrambi i gruppi, mentre i soggetti di sesso maschile erano il 68% nel gruppo placebo e il 67% nel gruppo inclisiran. Ogni soggetto riceveva 4 somministrazioni, con un intervallo di 3 mesi dalla prima somministrazione e di 6 mesi per le successive due. Le visite programmate durante gli studio sono state però più frequenti, con una prima visita di controllo a 30 giorni dalla prima somministrazione e dopo 60 giorni per le somministrazioni successive. Al follow up finale di 18 mesi i risultati hanno messo in evidenza il raggiungimento dei primi due endpoint dell’analisi: il gruppo inclisiran ha registrato una riduzione significativa del LDL-C a 17 mesi (-51%, P<0,0001) e una riduzione media totale tra il 3° e il 18° mese (-51%, P<0,0001) rispetto al gruppo placebo. Il gruppo inclisiran ha inoltre presentato una riduzione, rispetto al gruppo placebo, anche per i livelli di:  

• PCSK-9 (-82,9%, P<0,001);
• ApoB (-41.8%, P<0,001);
• Colesterolo totale (-32.5%, P<0,001);
• Non-HDL (-46.4%, P<0,001);
• Lp(a) (-24,3%, P<0,001).

Anche l’incidenza di MACE è risultata significativamente più bassa nel gruppo inclisiran rispetto al gruppo placebo (7,1% vs 9,4%, P<0,05). Gli ottimi risultati raggiunti fanno ben sperare i ricercatori circa l’efficacia di un trattamento a 6 mesi con inclisiran per la riduzione dei livelli del LDL-C, della proteina PCSK9 e degli altri lipidi. Quest’analisi suggerisce che inclisiran potrebbe diventare una valida alternativa ai farmaci solitamente utilizzati per il controllo del colesterolo LDL. I ricercatori sperano di ottenere risultati altrettanto positivi anche dallo studio ORION-4 attualmente in corso.

Vasilica Manole

Bibliografia

1. Ray KK, Scott Wright R, Kallend D, et al. Two phase III trials of inclisiran in patients with elevated LDL cholesterol. New England Journal of Medicine 2020; DOI: 10.1056/NEJMoa1912387.
2. Raal FJ, Kallend D, Ray KK et al. Inclisiran for the treatment of heterozygous familial hypercholesterolemia. New England Journal of Medicine 2020; DOI: 10.1056/NEJMoa1913805